Riva-Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir : effets secondaires, posologie et usages

Dose oubliée

Si un patient oublie de prendre une dose au moment prévu, mais qu’il se souvient de cette dose le même jour, il doit prendre la dose oubliée immédiatement. Le patient ne doit pas prendre plus d’une dose de RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR par jour.

SURDOSAGE

En cas de surdosage, il faut surveiller l’apparition de manifestations toxiques chez le patient et un traitement de soutien standard doit être administré, au besoin, comprenant la mesure des signes vitaux et l’observation de l’état clinique du patient. L’administration de charbon activé peut faciliter l’élimination de l’EFV. La dialyse élimine à la fois la FTC et le TDF (veuillez consulter les informations présentées ci-dessous). Toutefois, étant donné que l’EFV se lie fortement aux protéines, il est peu probable que la dialyse puisse l’extraire du sang de manière notable. Il n’existe pas d’antidote particulier en cas de surdosage par l’EFV.

Éfavirenz

Certains patients qui ont accidentellement pris 600 mg, deux fois par jour, ont signalé une fréquence accrue des symptômes du système nerveux. Un patient a signalé des contractions musculaires involontaires, et un second a eu des vomissements après avoir pris le double de la dose recommandée.

Emtricitabine

On dispose d’une expérience clinique limitée concernant l’administration de doses d’EMTRIVA^MD supérieures à la dose thérapeutique. Lors d’une étude de pharmacologie clinique, onze patients ont reçu des doses uniques de 1 200 mg de FTC. Aucun effet indésirable grave n’a été signalé. Les effets de doses plus élevées sont inconnus.

Les traitements d’hémodialyse éliminent environ 30 % de la dose de FTC sur une période de dialyse de 3 heures qui commence moins de 1,5 heure après l’administration de FTC (débit sanguin de 400 mL / min et débit de 600 mL / min de dialysat). Toutefois, un seul traitement n’affecte pas de manière importante la Cmax ou l’ASC de la FTC. On ignore si la FTC peut être éliminée par dialyse péritonéale.

Fumarate de ténofovir disoproxil

On dispose d’une expérience clinique limitée concernant l’administration de doses de TDF supérieures à la dose thérapeutique de 300 mg. Au cours d’une étude, 600 mg de TDF a été administré à 8 patients par voie orale pendant 28 jours. Aucun effet indésirable grave n’a été signalé. Les effets de doses plus élevées sont inconnus.

Le ténofovir est éliminé de manière efficace par hémodialyse avec un coefficient d’extraction d’environ 54 %. Après l’administration d’une dose unique de 300 mg de TDF, une session d’hémodialyse de 4 heures élimine environ 10 % de la dose de ténofovir administrée.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Éfavirenz

L’éfavirenz est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (TI) du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). L’éfavirenz est principalement un inhibiteur non-compétitif de la TI du VIH-1. La TI du HIV-2 et les polymérases cellulaires α, β, γ, et δ de l’ADN humain ne sont pas inhibées par l’EFV.

Emtricitabine

L’emtricitabine, un analogue nucléosidique synthétique de la cytosine, est phosphorylée par les enzymes cellulaires pour former l’emtricitabine 5’-triphosphate. L’emtricitabine 5’-triphosphate inhibe l’activité de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1 en faisant compétition au substrat naturel de la désoxycytidine-5’-triphosphate et en étant incorporée dans l’ADN viral naissant, ce qui cause la terminaison de la chaîne. L’emtricitabine 5’-triphosphate est un faible inhibiteur des polymérases α, β et ε de l’ADN des mammifères et de la polymérase γ de l’ADN mitochondrial.

Fumarate de ténofovir disoproxil

Le fumarate de ténofovir disoproxil est un analogue du diester phosphonate nucléosidique acyclique de l’adénosine monophosphate. Le fumarate de ténofovir disoproxil nécessite une hydrolyse initiale du diester pour la conversion en ténofovir et des phosphorylations subséquentes par des enzymes cellulaires pour former du diphosphate de ténofovir. Le diphosphate de ténofovir inhibe l’activité de la transcriptase inverse du VIH-1 (TI) en faisant compétition au substrat naturel de la désoxyadénosine-5’-triphosphate et, après incorporation dans l’ADN, par terminaison de la chaîne d’ADN. Le diphosphate de ténofovir est un faible inhibiteur des polymérases α et β de l’ADN des mammifères et de la polymérase γ de l’ADN mitochondrial.

Pharmacodynamie

Activité antivirale in vitro

L’éfavirenz, l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil

Des effets antiviraux synergiques à additifs ont été observés dans le cadre d’études combinées évaluant l’activité antivirale in vitro de l’EFV et de la FTC ensemble, de l’EFV et du ténofovir ensemble et de la FTC et du ténofovir ensemble.

Éfavirenz

La concentration inhibitrice de 90-95 % (CI_90-95) de l’EFV, évaluée sur des lignées cellulaires lymphoblastoïdes, des cellules mononucléées de sang périphérique et des cultures de macrophages / monocytes, était de 1,7 à 25 nM pour les souches de type sauvage adaptées en laboratoire et pour les isolats cliniques exposés en culture. L’éfavirenz a montré une activité antivirale contre la plupart des isolats ne présentant pas de mutation variante B (sous-types A, AE, AG, C, D, F, G, J et N), mais a présenté une activité antivirale réduite contre les virus du groupe O.

Emtricitabine

L’activité antivirale in vitro de la FTC contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et sur des cellules mononucléées de sang périphérique.

Les valeurs de CI50 (concentration inhibitrice à 50 %) de la FTC étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 mcM (0,0003 et 0,158 mcg / mL). La FTC présentait une activité antivirale in vitro contre les variantes A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (les valeurs de CI50 étaient comprises entre 0,007 et 0,075 mcM) et présentait une activité antivirale spécifique contre le VIH-2 (les valeurs de CI50 étaient comprises entre 0,007 et 1,5 mcM).

Fumarate de ténofovir disoproxil

L’activité antivirale du ténofovir dans des cultures cellulaires contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées cellulaires lymphoblastoïdes, des monocytes / macrophages primaires et des cellules mononucléées de sang périphérique. Les valeurs de CI50 du ténofovir étaient comprises entre 0,04 et 8,5 mcM. Le ténofovir présentait une activité antivirale in vitro contre les variantes A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (les valeurs de CI50 étaient comprises entre 0,5 et 2,2 mcM) et présentait une activité antivirale spécifique contre le VIH-2 (les valeurs de CI50 étaient comprises entre 1,6 μM et 4,9 mcM).

Électrophysiologie cardiaque

Éfavirenz

L’effet de l’EFV sur l’intervalle QTc a été évalué dans le cadre d’une étude ouverte et croisée sur l’intervalle QT évaluant trois traitements administrés sur trois périodes, à séquence unique, fixe, contrôlée contre témoin positif et placebo chez 58 sujets sains enrichis en polymorphismes du CYP2B6. La Cmax moyenne de l’EFV chez les sujets ayant un génotype CYP2B6 *6 / *6 après l’administration d’une dose quotidienne de 600 mg pendant 14 jours était de 2,25 fois la Cmax moyenne observée chez les sujets ayant un génotype CYP2B6 *1 / *1. Une relation positive entre la concentration d’EFV et l’allongement de l’intervalle QTc a été observée. Sur la base de la relation concentration-QTc, l’allongement moyen de l’intervalle QTc et la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % sont respectivement de 8,7 ms et de 11,3 ms chez les sujets ayant un génotype CYP2B6 *6 / *6 après l’administration d’une dose quotidienne de 600 mg pendant 14 jours (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Pharmacocinétique

Comprimés d’éfavirenz / emtricitabine / fumarate de ténofovir Un comprimé de RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR était bioéquivalent à un comprimé de Sustiva (600 mg) plus une capsule d’EMTRIVA^MD (200 mg) plus un comprimé de VIREAD^MD (300 mg) après administration d’une dose unique à des sujets sains et à jeun (N = 45).

Éfavirenz

Chez les patients atteints du VIH, le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales était d’environ 3 à 5 heures et les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre ont été atteintes en 6 à 10 jours. Chez 35 patients ayant reçu une dose d’EFV équivalant à 600 mg une fois par jour, la C_max à l’état d’équilibre et la C_min ont été de 12,9 mcM et 5,6 mcM respectivement, et l’ASC a été de 184 mcM / h. L’EFV est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (dans une proportion d’environ 99,5 à 99,75 %), surtout à l’albumine. Suite à l’administration d’EFV marqué au ¹⁴C, la proportion de médicament radiomarqué trouvée dans l’urine (essentiellement sous forme de métabolites) et dans les fèces (essentiellement sous forme de médicament mère) a été de 14 à 34 % et de 16 à 61 % respectivement.

Des études in vitro laissent supposer que les isoenzymes CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales responsables du métabolisme de l’EFV. On a montré que l’EFV induit les enzymes du cytochrome P450 et, par le fait même, son propre métabolisme.

On a montré, in vivo, que l’EFV induit les enzymes hépatiques, ce qui accroît la biotransformation de certains médicaments métabolisés par le CYP3A4 et CYP2B6. Les études in vitro ont montré que l’EFV inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4 avec une constante Ki dont les valeurs 8,5 à 17 mcM se situent dans l’intervalle des concentrations plasmatiques de l’EFV. Dans les études in vitro, l’EFV n’a pas inhibé l’isoenzyme CYP2E1 et n’a inhibé les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 (constante Ki allant de 82 à 160 mcM) qu’à des concentrations bien supérieures à celles observées en clinique. L’administration concomitante d’EFV et de médicaments métabolisés principalement par les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4 peut entraîner une modification des concentrations plasmatiques du médicament co-administré. On croit que les médicaments qui induisent l’activité du CYP3A4 augmentent la clairance de l’EFV, abaissant ainsi sa concentration plasmatique.

L’exposition plasmatique à l’EFV peut augmenter chez les patients possédant la variante génétique homozygote G516T de l’isozyme CYP2B6. Les implications cliniques d’une telle association ne sont pas connues; toutefois, la possibilité d’une augmentation de la fréquence et de la gravité des effets indésirables associés à l’EFV ne peut être exclue.

L’éfavirenz a une demi-vie terminale de 52 à 76 heures après l’administration de doses uniques, et de 40 à 55 heures après l’administration de doses multiples.

Emtricitabine

Après l’administration orale, la FTC est absorbée rapidement et des concentrations plasmatiques maximales sont atteintes une à deux heures après l’administration. La liaison in vitro de la FTC aux protéines plasmatiques humaines est inférieure à 4 % et est indépendante de la concentration sur l’intervalle de 0,02 à 200 mcg / mL. Suite à l’administration de la FTC radiomarquée, environ 86 % de la dose est récupéré dans les urines et 13 % est récupéré sous forme de métabolites. Les métabolites de la FTC comprennent des 3’-sulfoxyde diastéréomères et leur acide glucuronique conjugué.

L’élimination de la FTC s’effectue à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active. Après l’administration par voie orale d’une dose unique, la demi-vie plasmatique de la FTC est d’environ dix heures.

Fumarate de ténofovir disoproxil

Après l’administration par voie orale du TDF, les concentrations sériques maximales du ténofovir sont atteintes en 1,0 heure (± 0,4 heure). La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines est inférieure à 0,7 % et est indépendante de la concentration sur l’intervalle de 0,01 à 25 mcg / mL. Environ 70 à 80 % de la dose intraveineuse de ténofovir est récupérée inchangée dans les urines. L’élimination du ténofovir s’effectue à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active. Après l’administration par voie orale d’une dose unique de TDF, la demi-vie d’élimination terminale du ténofovir est d’environ 17 heures.

Effet des aliments sur l’absorption par voie orale

Du traitement d’association par l’éfavirenz, l’emtricitabine et le ténofovir n’a pas été évalué en présence d’aliments. La prise de comprimés d’EFV avec un repas riche en matière grasse conduit à une augmentation de l’ASC et de la Cmax de l’EFV de 28 % et 79 %, respectivement, comparativement à la prise de comprimé à jeun. Comparé à une administration à jeun, la prise de TDF / FTC avec un repas riche en matière grasse ou un repas léger conduit à une augmentation de l’ASC et de la Cmax du ténofovir de 35 % et 15 %, respectivement, sans affecter les taux d’exposition à la FTC.

Populations particulières et états pathologiques

Pédiatrie et gériatrie

La pharmacocinétique du ténofovir n’a pas été évaluée chez les enfants (< 18 ans). Aucune étude n’a été effectuée sur l’effet de l’EFV chez les enfants de moins de 3 ans ou pesant moins de 13 kg. L’emtricitabine a été étudiée chez des enfants âgés de 3 mois à 17 ans. RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR n’est pas recommandé pour une administration pédiatrique. La pharmacocinétique de l’EFV, de la FTC et du ténofovir n’a pas été entièrement étudiée chez les personnes âgées (plus de 65 ans).

Groupes ethniques

Éfavirenz : La pharmacocinétique de l’EFV semble être la même dans les divers groupes ethniques étudiés.

Emtricitabine : Aucune différence pharmacocinétique reliée à l’origine ethnique n’a été identifiée à la suite de l’administration de FTC.

Fumarate de ténofovir disoproxil : Les données sur les groupes raciaux et ethniques (à l’exception des patients d’ascendance européenne) étaient insuffisantes pour déterminer de manière adéquate des différences pharmacocinétiques potentielles entre ces populations suite à l’administration du TDF.

Sexe

La pharmacocinétique de l’EFV, de la FTC et du ténofovir est comparable chez les hommes et les femmes.

Insuffisance hépatique

Dans le cadre d’une étude portant sur la pharmacocinétique de l’EFV à doses multiples (600 mg par jour), la C_max moyenne et l’ASC moyenne de l’EFV chez des insuffisants hépatiques légers (Classe A de Child-Pugh, n = 6) étaient de 20,3 ± 15,5 mcM (moyenne ± écart type) et de 351 ± 336,9 mcM•h (moyenne ± écart type) respectivement, comparativement à celles des témoins (n = 6; Cmax = 28,4 ± 27,35 mcM, ASC = 506 ± 581 mcM•h). Les données étant limitées, il n’a pas été possible de déterminer si une insuffisance hépatique modérée ou grave (Classe B ou C de Child-Pugh) agit sur la pharmacocinétique de l’EFV. La pharmacocinétique du ténofovir après l’administration d’une dose unique de 300 mg de TDF a été étudiée chez des sujets non infectés par le VIH qui présentent une insuffisance hépatique modérée à grave. Aucune modification importante de la pharmacocinétique du ténofovir n’a été observée chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique par rapport aux sujets sains. La pharmacocinétique de la FTC n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Toutefois, il n’a pas été démontré que la FTC est métabolisée de manière importante par les enzymes du foie, ce qui fait qu’une insuffisance hépatique aura probablement un impact limité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique / biliaire / pancréatique).

Insuffisance rénale

Aucune étude n’a porté sur la pharmacocinétique de l’EFV chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Toutefois, puisque moins de 1 % de l’EFV est excrété sous forme inchangée dans l’urine, les conséquences de l’insuffisance rénale sur l’élimination de l’EFV devraient être minimes. La pharmacocinétique de la FTC et du ténofovir est modifiée chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal, Néphrotoxicité). La Cmax et l’ASC0-∞ de la FTC et du ténofovir ont été augmentées chez les patients qui présentaient une clairance de la créatinine inférieure à 50 mL / min. Étant donné que RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR est une association en doses fixes, il ne doit pas être prescrit chez les patients qui requièrent un ajustement de la dose comme dans les cas d’insuffisance rénale modérée à grave (clairance de la créatinine

< 50 mL / min).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Entreposer à une température entre 15 ºC et 30 °C dans un contenant étanche. Protéger de la lumière.

• Garder le contenant bien fermé.
• Distribuer seulement dans le contenant d’origine.
• Ne pas utiliser si le scellant d’ouverture de la bouteille est brisé ou absent.

CONSIGNES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Il n’y a pas de consignes particulières de manipulation.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR sont conçus pour une administration orale. Chaque comprimé contient 600 mg d'éfavirenz, 200 mg d’emtricitabine et 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil (équivalent à 245 mg de ténofovir disoproxil), en tant qu'ingrédients actifs. Les comprimés contiennent également les ingrédients inactifs suivants: alcool polyvinylique, amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, dioxyde de titane, hydroxypropylcellulose, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge, polyéthylèneglycol, stéarate de magnésium, sulfate de lauryle sodique et talc.

Chaque comprimé est rose, en forme de capsule, biconvexe, des comprimés pelliculés, gravés « CL 81 » d'un côté et plain de l'autre côté.

Chaque flacon contient 30 comprimés ainsi qu’un dessicant de gel de silice et est muni d’une fermeture à l'épreuve des enfants.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Les comprimés de RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR contiennent une association en doses fixes d’EFV, FTC et TDF. Sustiva est la marque nominative pour EFV, un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse. EMTRIVA^MD est la marque nominative pour FTC, un analogue nucléosidique synthétique de la cytidine. VIREAD^MD est la marque nominative pour le fumarate de ténofovir disoproxil (aussi connu sous FTC), qui est converti in vivo en ténofovir, un analogue du phosphonate nucléotidique (nucléotide) acyclique du 5’-monophosphate de l’adénosine. Les trois composants présentent une activité inhibitrice contre la transcriptase inverse du VIH-1. TRUVADA^MD est composé de VIREAD^MD et EMTRIVA^MD.

Substance pharmaceutique

Nom propre : éfavirenz

Nom chimique : (S)-6-chloro-4-(cyclopropyléthynyl)-1,4-dihydro-4-(trifluorométhyl)-2H-3,1-benzoxazin-2-one.

Formule moléculaire : C14H9CIF3NO2

Mass moléculaire : 315,67 g / mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description : Blanc à blanc-cassé, sous la forme polymorphique I

Solubilité : Il est presque insoluble dans l’eau

pKa : 10.2.

Substance pharmaceutique

Nom propre : emtricitabine

Nom chimique : 5-fluoro-1-(2R,5S)-[2-(hydroxyméthyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine

Formule moléculaire : C₈H₁₀FN₃O₃S

Mass moléculaire : 247,25 g / mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description : Poudre cristalline blanche à presque blanche

Solubilité : Librement soluble dans le méthanol et l'eau, pratiquement insoluble dans le dichlorométhane

pKa : 2,65

Substance pharmaceutique

Nom propre : fumarate de ténofovir disoproxil

Nom chimique : 9-[(R)-2-[[bis[[(isopropoxycarbonyl)oxy]méthoxy]phosphinyl]-méthoxy]propyl]adénine fumarate (1:1)

Formule moléculaire : C₁₉H₃₀N₅O₁₀P • C₄H₄O₄

Mass moléculaire : 635,5 g / mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description : Poudre cristalline blanche à blanc-cassé

Solubilité : Facilement soluble dans le méthanol et dans le diméthylformamide, à 25 ° C + 2 ° C.

pKa : Acide le plus fort : 1,35, base la plus forte : 5,12

ESSAIS CLINIQUES

Étude comparative de bioéquivalence

Une étude randomisée, à dose unique, double-aveugle, deux traitements, deux périodes, deux séquences, étude de bioéquivalence croisée comparant des comprimés combinés à dose fixe de RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR 600 mg / 200 mg / 300 mg (Laboratoire Riva Inc.) aux comprimés combinés à dose fixe du produit de référence canadien, ^PrATRIPLA^MD (éfavirenz, emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil) 600 mg / 200 mg / 300 mg (Bristol-Myers Squibb et Gilead Sciences, LLC) a été réalisée auprès d’hommes asiatiques en bonne santé à jeun. Trente-deux (32) pour éfavirenz ont terminé l'étude. Les données pharmacocinétiques de 30 sujets pour éfavirenz et 32 sujets pour emtricitabine et ténofovir sont présentées dans les tableaux suivants.

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES SUR LA BIODISPONIBILITÉ

* Comprimés de RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR (Éfavirenz / Emtricitabine / Fumarate de ténofovir disoproxil) 600 mg / 200 mg / 300 mg de Laboratoire Riva Inc.

† Comprimés de ^PrATRIPLA^MD (Éfavirenz / Emtricitabine / Fumarate de ténofovir disoproxil) 600 mg / 200 mg / 300 mg de Bristol-Myers Squibb et Gilead Sciences, LLC.

^$ Exprimé en tant que moyenne arithmétique (CV %) seulement.

Note : L’AUC_I et la T_{1 / 2} ne sont pas rapportés dans le tableau, ces paramètres n’ont pas pu être estimés avec précision en raison de la longue demi-vie de l’éfavirenz et de la conception de l’étude.

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES SUR LA BIODISPONIBILITÉ

* Comprimés de RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR (Éfavirenz / Emtricitabine / Fumarate de ténofovir disoproxil)600 mg / 200 mg / 300 mg de Laboratoire Riva Inc.

† Comprimés de ^PrATRIPLA^MD (Éfavirenz / Emtricitabine / Fumarate de ténofovir disoproxil) 600 mg / 200 mg / 300 mg de Bristol-Myers Squibb et Gilead Sciences, LLC.

§ Exprimé en tant que médiane (plage) seulement.

^$ Exprimé en tant que moyenne arithmétique (CV %) seulement.

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES SUR LA BIODISPONIBILITÉ

* Comprimés de RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR (Éfavirenz / Emtricitabine / Fumarate de ténofovir disoproxil) 600 mg / 200 mg / 300 mg de Laboratoire Riva Inc.

† Comprimés de ^PrATRIPLA^MD (Éfavirenz / Emtricitabine / Fumarate de ténofovir disoproxil) 600 mg / 200 mg / 300 mg de Bristol-Myers Squibb et Gilead Sciences, LLC.

§ Exprimé en tant que médiane (plage) seulement.

$ Exprimé en tant que moyenne arithmétique (CV %) seulement.

Aspect démographique de l’étude et organisation de l’essai

Description des études cliniques

Pour obtenir des renseignements au sujet d’études d’innocuité et d’efficacité sur Sustiva, EMTRIVA^MD ou VIREAD^MD en association avec d’autres agents antirétroviraux, veuillez consulter également la monographie de ces produits.

Étude 934

L’étude 934 était une étude clinique ouverte de phase III à répartition aléatoire sur la non- infériorité, d’une durée de 144 semaines, visant à comparer l’efficacité et l’innocuité d’un schéma à dose unique quotidienne contenant les agents individuels EFV, FTC et TDF par rapport à l’association en doses fixes de lamivudine et zidovudine (Combivir^MD) administrée deux fois par jour et l’EFV administré une fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 et n’ayant jamais suivi de traitement antirétroviral. Les patients des deux groupes de l’étude 934 qui ont complété 144 semaines ont eu la possibilité de participer à une phase de prolongation ouverte de l’étude et de passer de leur schéma d’ARV au schéma de comprimé unique d’association en doses fixes administré une fois par jour, EFV / FTC / TDF (comprimés d’éfavirenz / emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil) pour 96 semaines supplémentaires.

Dans cette étude, 59 % des patients étaient de race blanche et 23 % étaient de race noire. Les patients présentaient une numération lymphocytaire CD4 moyenne initiale de 245 cellules / mm³ (de 2 à 1 191) et une concentration plasmatique médiane initiale de l’ARN du VIH-1 de 5,01 log₁₀ copies / mL (de 3,56 à 6,54). Les patients ont été stratifiés selon la numération lymphocytaire CD4 initiale (< ou ≥ 200 cellules / mm³); 41 % présentaient une numération lymphocytaire CD4 inférieure à 200 cellules / mm³ et 51 % des patients présentaient une charge virale initiale supérieure à 100 000 copies / mL.

Tableau 13 : Étude 934 EFV / FTC / TDF comparé à EFV + lamivudine / zidovudine

¹Entre les semaines 96 et 144 de l’étude, les patients répartis aléatoirement à FTC + TDF ont reçu une association FTC / TDF en doses fixes (TRUVADA^MD) avec l’EFV au lieu de FTC+TDF avec EFV.

Étude 073

L’étude 073 était une étude clinique ouverte à répartition aléatoire d’une durée de 48 semaines menée auprès de patients présentant une suppression virologique stable et traités par traitement d’association antirétroviral. Cette étude visait à comparer l’efficacité du traitement d’association par l’éfavirenz, l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil en comprimés à un traitement antirétroviral comportant au moins deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) administrés en association avec un inhibiteur de la protéase (avec ou sans ritonavir) ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse. Lors de la visite d’étude initiale, les patients suivaient un traitement antirétroviral qui maintenait la suppression virologique (ARN du VIH-1 < 200 copies / mL) pendant au moins 12 semaines avant de participer à l’étude, et ne présentaient aucune mutation de substitution du VIH-1 connue leur conférant une résistance aux composants du traitement d’association par l’éfavirenz, l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil en comprimés ni d’antécédents d’échec virologique. Lors de la visite d’étude initiale, 140 sujets (47 %) recevaient un schéma à base d’INNTI et 160 sujets (53 %) recevaient un schéma à base d’IP.

Tableau 14 : Étude 073 : Traitement d’association par l’éfavirenz, l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil en comprimés comparé à 2 INTI + INNTI ou 2 INTI + IP (+ / - ritonavir)

*Posologie et fréquence d’administration conformes aux instructions posologiques du fabricant.

Les patients ont été répartis de façon aléatoire, dans une proportion de 2:1, pour passer au traitement d’association par l’éfavirenz, l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil en en comprimés (N = 203) ou pour continuer de suivre leur schéma initial (SIS) (N = 97). Les patients avaient en moyenne 43 ans (de 22 à 73 ans); parmi eux, 88 % étaient de sexe masculin, 68 % étaient de race blanche, 29 % étaient d’origine afro-américaine et 3 % avaient d’autres origines ethniques. Lors de la visite d’étude initiale, les patients présentaient une numération lymphocytaire CD4⁺ médiane de 516 cellules / mm³ et tous les patients sauf 11 (3,7 %) avaient une concentration en ARN du VIH-1 inférieure à 50 copies / mL. La durée médiane depuis le début du traitement antirétroviral était de 3 ans.

Chez les patients qui ont déjà suivi des traitements antirétroviraux, on peut envisager l’administration du traitement d’association par l’éfavirenz, l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil en comprimés chez les patients présentant des souches du VIH qui devraient être sensibles aux composants de RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR, selon les antécédents de traitement ou les résultats d’une analyse génotypique ou phénotypique (voir VIROLOGIE, Résistance et Résistance croisée).

Résultats des études

Éfavirenz, FTC et TDF

Étude 934 : EFV + FTC + TDF comparé à EFV + lamivudine / zidovudine

Les résultats du traitement sur 48 et 144 semaines pour les patients qui n’avaient pas de résistance à l’EFV au départ sont présentés au Tableau 15.

Tableau 15 : Résultats du traitement randomisé aux semaines 48 et 144 (étude 934)

1. 1. Les patients qui n’ont pas consenti à poursuivre leur participation à l’étude au-delà de la semaine 48 ont été exclus de l’analyse.
2. 2. Patients ayant atteint et maintenu une concentration confirmée en ARN du VIH-1 inférieure à 400 copies / mL jusqu’aux semaines 48 et 144 semaines.
3. 3. Comprend les patients qui ont connu un rebond viral confirmé et qui n’ont pas atteint une concentration confirmée inférieure à 400 copies / mL sur 48 et 144 semaines.
4. 4. Comprend les patients perdus de vue pour le suivi, les désistements, les non-observances thérapeutiques, les violations de protocole et d’autres raisons.

Lors de cette étude, EFV + FTC + TDF se sont révélés statistiquement supérieurs à la lamivudine / zidovudine en association avec l’EFV pour l’obtention et le maintien en ARN du VIH-1 < 400 copies / mL au cours des 48 et 144 semaines (Tableau 15). La différence en pourcentage de répondeurs, stratifiés par la numération lymphocytaire CD4 initiale (< ou ≥ 200 cellules / mm³), entre le groupe EFV + FTC + TDF et le groupe EFV + lamivudine / zidovudine était de 11,4 % et l’IC de 95 % était de 4,3 % à 18,6 % (p = 0,002) à la semaine 48 et était de 13 % à la semaine 144, l’IC de 95 % = 4 % à 22 % (p = 0,004). Au cours des 48 semaines de traitement, 80 % et 70 % des patients dans les groupes EFV + FTC + TDF et EFV + lamivudine / zidovudine respectivement ont atteint et maintenu une concentration en ARN du VIH-1 inférieure à 50 copies / mL (64 et 56 %, respectivement, après 144 semaines). La différence en pourcentage de répondeurs, stratifiés par la numération lymphocytaire CD4 initiale (< ou ≥ 200 cellules / mm³), entre le groupe EFV + FTC + TDF et le groupe EFV + lamivudine / zidovudine était de 9,1 % et l’IC de 95 % était de 1,6 % à 16,6 % (p = 0,02) à la semaine 48 et était de 8 % à la semaine 144, l’IC de 95 % = -1 % à 17 % (p = 0,082). L’augmentation moyenne par rapport à la valeur initiale de la numération lymphocytaire CD4 était de 190 cellules / mm³ pour le groupe EFV + FTC + TDF et de 158 cellules / mm³ pour le groupe EFV + lamivudine / zidovudine (p = 0,002) à la semaine 48 (312 et 271 cellules / mm³, respectivement, à la semaine 144, p = 0,089).

Dans le cadre de cette étude ouverte, la différence en termes de proportion des patients dans le groupe zidovudine / lamivudine qui ont atteint et maintenu une concentration en ARN du VIH-1 inférieure à 400 copies / mL au cours des 48 semaines de traitement provient en grande partie du nombre plus élevé d’interruptions de traitement causées par des effets indésirables et pour d’autres raisons.

Étude 073 : traitement d’association par l’éfavirenz, l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil en comprimés comparé à 2 INTI + INNTI ou 2 INTI + IP (+ / - ritonavir)

Le Tableau 16 résume les résultats du traitement jusqu’à la semaine 48.

Tableau 16 : Résultats du traitement à répartition aléatoire à la semaine 48 (Étude 073)

• a. Patients ayant maintenu une concentration confirmée en ARN du VIH-1 inférieure à 200 copies / mL (inférieure à 50 copies / mL) jusqu’à la semaine 48. Le paramètre principal de l’étude était une concentration en ARN du VIH-1 inférieure à 200 copies / mL
• b. Échec virologique défini comme un rebond [deux concentrations successives en ARN du VIH-1 supérieures à 200 copies / mL (supérieures à 50 copies / mL) ou dernière concentration observée en ARN du VIH-1 supérieure à 200 copies / mL (supérieure à 50 copies / mL).
• c. Comprend les patients perdus de vue pour le suivi, le retrait du consentement des patients, la discrétion du chercheur et les violations de protocole.

La différence des répondeurs (concentration en ARN du VIH-1 supérieure à 200 copies / mL) [groupe recevant le traitement d’association par l’éfavirenz, l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil en comprimés moins SIS], était de 1 % (IC de 95 % : -7 %, 9 %, p = 0,82) à la semaine 48. Le traitement d’association par l’éfavirenz, l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil en comprimés n’était pas inférieur au SIS dans cette étude. À la semaine 48, la variation médiane de la numération lymphocytaire CD4+ par rapport à la valeur initiale était de 3 cellules / mm³ dans le groupe recevant le traitement d’association par l’éfavirenz, l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil en comprimés et de 9 cellules / mm³ dans le groupe SIS.

Lorsque les réponses au traitement ont été évaluées à la semaine 48 en fonction des strates du schéma initial (INNTI ou IP), 92 % par rapport à 84 % des patients ayant reçu un traitement antirétroviral à base d’INNTI ont maintenu une concentration en ARN du VIH-1 inférieure

à 200 copies / mL lorsqu’ils étaient répartis aléatoirement pour passer au traitement d’association par l’éfavirenz, l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil en comprimés comparativement à la poursuite du SIS, respectivement. Pour les patients ayant reçu un traitement antirétroviral à base d’IP, 87 % par rapport à 90 % des patients ont maintenu une concentration en ARN du VIH-1 inférieure à 200 copies / mL lorsqu’ils étaient répartis aléatoirement pour recevoir le traitement d’association par l’éfavirenz, l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil en comprimés ou le SIS, respectivement.

Études de biodisponibilité comparatives

L’étude GS-US-177-0105 était une étude croisée, ouverte, à dose unique et à répartition aléatoire qui a été menée auprès de 45 adultes en bonne santé de sexes masculin et féminin et qui visait à établir la biodisponibilité comparative entre le comprimé combiné (contenant 600 mg d’EFV / 200 mg de FTC / 300 mg de TDF) et l’administration concomitante des formes posologiques individuelles, le comprimé de 600 mg de Sustiva (EFV), la capsule de 200 mg d’EMTRIVA^MD (FTC) et le comprimé de 300 mg de VIREAD^MD (TDF), administrés à jeun, par l’évaluation du Cmax et de l’ASC de l’EFV, de la FTC et du ténofovir. La biodisponibilité d’un comprimé de l’association en doses fixes contenant 600 mg d’EFV / 200 mg de FTC / 300 mg de TDF fut jugée comparable à la biodisponibilité d’une dose des trois formes posologiques individuelles prises en association. Les résultats de l’étude GS-US-177-0105 sont résumés dans les tableaux 17, 18 et 19 ci-dessous.

Tableau 17 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques de l’EFV (GS-US- 177-0105) – à jeun

1. 1. Traitement A = administration concomitante d’un comprimé de 600 mg de Sustiva (EFV), d’une capsule de 200 mg d’EMTRIVA^MD (FTC) et d’un comprimé de 300 mg de VIREAD^MD (TDF) à des sujets à jeun.
2. 2. Traitement B = comprimé combiné de 600 mg d’EFV / 200 mg de FTC / 300 mg de TDF administré à des sujets à jeun.
3. 3. Exprimé sous forme de médiane (intervalle) seulement.
4. 4. Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement.
5. 5.

   Basé sur le calcul de la moyenne géométrique par la méthode des moindres carrés.

   Tableau 18 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques de la FTC (GS-US-177-0105) – à jeun

1. 1. Traitement A = administration concomitante d’un comprimé de 600 mg de Sustiva (EFV), d’une capsule de 200 mg d’EMTRIVA^MD (FTC) et d’un comprimé de 300 mg de VIREAD^MD (TDF) à des sujets à jeun.
2. 2. Traitement B = comprimé combiné de 600 mg d’EFV / 200 mg de FTC / 300 mg de TDF administré à des sujets à jeun.
3. 3. Exprimé sous forme de médiane (intervalle) seulement.
4. 4. Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement.
5. 5.

   Basé sur le calcul de la moyenne géométrique par la méthode des moindres carrés.

   Tableau 19 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques du ténofovir (GS-US-177-0105) – à jeun

1. 1. Traitement A = administration concomitante d’un comprimé de 600 mg de Sustiva (EFV), d’une capsule de 200 mg d’EMTRIVA^MD (FTC) et d’un comprimé de 300 mg de VIREAD^MD (TDF) à des sujets à jeun.
2. 2. Traitement B = comprimé combiné de 600 mg d’EFV / 200 mg de FTC / 300 mg de TDF administré à des sujets à jeun.
3. 3. Exprimé sous forme de médiane (intervalle) seulement.
4. 4. Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement.
5. 5. Basé sur le calcul de la moyenne géométrique par la méthode des moindres carrés.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

N / A

VIROLOGIE (MICROBIOLOGIE)

Éfavirenz

L’éfavirenz est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (TI) du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). L’éfavirenz est principalement un inhibiteur non-compétitif de la TI du VIH-1. La TI du HIV-2 et les polymérases cellulaires α, β, γ, et δ de l’ADN humain ne sont pas inhibées par l’EFV.

Emtricitabine

L’emtricitabine, un analogue nucléosidique synthétique de la cytosine, est phosphorylée par les enzymes cellulaires pour former l’emtricitabine 5’-triphosphate. L’emtricitabine 5’-triphosphate inhibe l’activité de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1 en faisant compétition au substrat naturel de la désoxycytidine-5’-triphosphate et en étant incorporée dans l’ADN viral naissant, ce qui cause la terminaison de la chaîne. L’emtricitabine 5’-triphosphate est un faible inhibiteur des polymérases α, β et ε de l’ADN des mammifères et de la polymérase γ de l’ADN mitochondrial.

Fumarate de ténofovir disoproxil

Le fumarate de ténofovir disoproxil est un analogue du diester phosphonate nucléosidique acyclique de l’adénosine monophosphate. Le fumarate de ténofovir disoproxil nécessite une hydrolyse initiale du diester pour la conversion en ténofovir et des phosphorylations subséquentes par des enzymes cellulaires pour former du diphosphate de ténofovir. Le diphosphate de ténofovir inhibe l’activité de la transcriptase inverse du VIH-1 (TI) en faisant compétition au substrat naturel de la désoxyadénosine-5’-triphosphate et, après incorporation dans l’ADN, par terminaison de la chaîne d’ADN. Le diphosphate de ténofovir est un faible inhibiteur des polymérases α et β de l’ADN des mammifères et de la polymérase γ de l’ADN mitochondrial.

Activité antivirale

L’éfavirenz, l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil :

Des effets antiviraux synergiques à additifs ont été observés dans le cadre d’études combinées évaluant l’activité antivirale in vitro de la FTC et de l’EFV ensemble, de l’EFV et du ténofovir ensemble et de la FTC et du ténofovir ensemble.

Éfavirenz

La signification clinique de la sensibilité in vitro du VIH-1 à l’EFV n’a pas été établie. L’activité antivirale in vitro de l’EFV a été évaluée sur des lignées cellulaires lymphoblastoïdes, sur des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) et sur des cultures de macrophages / monocytes enrichies de cellules mononucléaires du sang périphérique. La concentration d’EFV inhibant à 90-95 % (CI90-95) la réplication de souches de type sauvage adaptées en laboratoire et d’isolats cliniques exposés en culture était de 1,7 à

≤25 nM. L’éfavirenz a montré une activité additive et synergique contre le VIH-1 dans des cultures cellulaires en association avec des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (delavirdine et nevirapine), des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, zalcitabine et zidovudine), des inhibiteurs de la protéase (IP) (amprénavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir) et un inhibiteur de la fusion (enfuvirtide). L’éfavirenz a montré une activité antivirale contre la plupart des isolats ne présentant pas de mutation variante B (sous-types A, AE, AG, C, D, F, G, J, N), mais a présenté une activité antivirale réduite contre les virus du groupe O.

Emtricitabine

L’activité antivirale in vitro de la FTC contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et sur des cellules mononucléaires du sang périphérique. Les valeurs de CI50 de la FTC étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 mcM (0,0003 et 0,158 mcg / mL). Des effets additifs à synergiques ont été observés dans le cadre d’études associant la FTC à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (abacavir, lamivudine, stavudine, zalcitabine et zidovudine), à des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (délavirdine, EFV et névirapine) et à des inhibiteurs de protéase (amprénavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir). La plupart de ces associations médicamenteuses n’ont toutefois pas été étudiées chez l’être humain. L’emtricitabine présentait une activité antivirale in vitro contre les variantes A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (les valeurs de CI50 étaient comprises entre 0,007 et 0,075 mcM) et présentait une activité antivirale spécifique contre le VIH-2 (les valeurs de CI50 étaient comprises entre 0,007 et 1,5 mcM).

Fumarate de ténofovir disoproxil

L’activité antivirale in vitro du ténofovir contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées cellulaires lymphoblastoïdes, des monocytes / macrophages primaires et des cellules mononucléaires du sang périphérique. Les valeurs deCI50 du ténofovir étaient comprises entre 0,04 et 8,5 mcM. Des effets additifs à synergiques ont été observés dans le cadre d’études associant le ténofovir à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, zalcitabine et zidovudine), à des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (délavirdine, EFV et névirapine) et à des inhibiteurs de protéase (amprénavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir). La plupart de ces associations médicamenteuses n’ont toutefois pas été étudiées chez l’être humain. Le ténofovir présentait une activité antivirale in vitro contre les variantes A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (les valeurs de CI50 étaient comprises entre 0,5 et 2,2 mcM).

Résistance

L’éfavirenz, l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil

Des isolats de VIH-1 présentant une sensibilité réduite à l’association de FTC et de ténofovir ont été sélectionnés dans des cultures cellulaires lors d’études cliniques. Des analyses génotypiques de ces isolats ont identifié les mutations des acides aminés M184V / I et / ou K65R dans la transcriptase inverse virale. En outre, une mutation K70E dans la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir et a entraîné une sensibilité réduite à un faible niveau à l’abacavir, la FTC, le ténofovir et la lamivudine.

Lors d’une étude clinique chez des patients qui n’ont jamais suivi de traitement (étude 934, voir Études cliniques), une analyse de la résistance a été effectuée sur les isolats du VIH de tous les patients en échec virologique dont la concentration en ARN du VIH-1 était supérieure à 400 copies / mL à la semaine 144 ou en cas d’interruption précoce. La population faisant l’objet de l’analyse de la résistance comprenait 19 / 244 (8 %) patients dans le groupe FTC + TDF et 29 / 243 (12 %) patients dans le groupe zidovudine / lamivudine à dose fixe en traitement d’association dont les données génotypiques étaient disponibles. La résistance génotypique à l’EFV, principalement la mutation K103N, était la forme de résistance la plus fréquente. La résistance à l’EFV est survenue chez 13 / 19 (68 %) des patients analysés (13 / 244, 5 % de l’ensemble des patients) dans le groupe FTC + TDF et chez 21 / 29 (72 %) des patients analysés (21 / 243, 9 % de l’ensemble des patients) dans le groupe zidovudine / lamivudine à dose fixe en traitement d’association. La substitution d’acide aminé M184V, laquelle est associée à la résistance à la FTC et à la lamivudine, a été observée chez 2 / 19 (11 %) des patients analysés (2 / 244, 0,8 % de l’ensemble des patients) dans le groupe FTC + TDF et chez 10 / 29 (34 %) des patients analysés (10 / 243, 4,1 % de l’ensemble des patients) dans le groupe zidovudine / lamivudine; cette différence était statistiquement significative (p = 0,021). Une analyse génotypique standard effectuée à la cour des 144 semaines de l’étude 934 n’a révélé la présence de la mutation K65R dans le VIH d’aucun patient.

Les données disponibles sur la résistance, à partir d’une étude clinique menée auprès de patients prétraités et présentant une suppression virologique stable et aucun antécédent d’échec virologique (étude 073, voir la section ESSAIS CLINIQUES), étant donné que l’échec virologique n’a été observé que chez 3 sujets dans le groupe de traitement avec des comprimés d’emtricitabine + ténofovir DF sont limitées. Un des 3 sujets qui ont présenté un échec virologique en prenant des comprimés d’emtricitabine + ténofovir DF ont développé une résistance confirmée, notamment la mutation K103N associée à la résistance à l’EFV uniquement.

Lors d’une étude clinique chez des patients qui n’ont jamais suivi de traitement, les isolats provenant de 8 / 47 (17 %) patients analysés recevant du TDF ont développé la substitution K65R au cours des 144 jours de traitement; 7 mutations sont apparues au cours des premières 48 semaines de traitement et une à la semaine 96. Chez les patients prétraités, 14 sur 304 (5 %) des patients sous le TDF en échec virologique à 96 semaines ont montré une sensibilité réduite de plus de 1,4 fois (2,7 en moyenne) au ténofovir. Une analyse génotypique des isolats résistants a identifié une mutation du gène de la transcriptase inverse du VIH-1 dans la substitution de l’acide aminé K65R.

Éfavirenz

Des isolats du VIH-1 ayant une sensibilité réduite à l’EFV (augmentation de plus de 380 fois de la CI90) par rapport aux données initiales peuvent être observés rapidement en culture cellulaire et en présence du médicament.

La caractérisation génotypique de ces virus a permis d’identifier dans la transcriptase inverse des mutations entraînant la substitution d’un seul acide aminé (L100I ou V179D), des substitutions doubles (L100I / V108I) et des substitutions triples (L100I / V179D / Y181C).

Les autres mutations émergentes signalées, associées à une résistance, ont souvent inclus les suivantes : L100I (7 %), K101E / Q / R (14 %), V108I (11 %), G190S / T / A (7 %), P225H (18 %) et M230I / L (11 %).

Les changements phénotypiques (N = 26) des isolats du VIH-1 évaluables et les changements génotypiques (N = 104) du virus plasmatique ont été mesurés chez certains patients traités par l’EFV en association avec l’indinavir ou avec la zidovudine et la lamivudine. Des isolats cliniques ayant une sensibilité réduite in vitro à l’EFV ont été recueillis. La transcriptase inverse a subi une ou plusieurs mutations au niveau des acides aminés situés aux positions 98, 100, 101, 103, 106, 108, 188, 190, 225 et 227 chez 102 des 104 patients, à une fréquence d’au moins 9 % par rapport aux données initiales. La mutation touchant l’acide aminé situé en position 103 de la transcriptase inverse (lysine en asparagine) a été la plus fréquente (≥ 90 %). En moyenne, la perte en sensibilité (CI90) à l’EFV a atteint des valeurs 47 fois supérieures à celles observées initialement, et ce, dans 26 isolats cliniques. Les changements génotypiques et phénotypiques ont été évalués dans cinq isolats cliniques par rapport aux données initiales. Des réductions de la sensibilité à l’EFV (augmentation de la CI90 de 9 à > 312 fois) ont été observées in vitro dans ces isolats par rapport aux données initiales. Les cinq isolats ont subi au moins une des mutations de la transcriptase inverse associées à l’EFV. La signification clinique des changements phénotypiques et génotypiques associés au traitement par l’EFV n’a pas été établie.

Emtricitabine

Des isolats résistants à l’emtricitabine du VIH ont été sélectionnés in vitro. Des analyses génotypiques de ces isolats ont montré que la sensibilité réduite à la FTC était associée à une mutation du gène de la transcriptase inverse du VIH au niveau du codon 184, qui se traduit par la substitution de la méthionine par la valine ou l’isoleucine, des acides aminés (M184V / I).

Fumarate de ténofovir disoproxil

Des isolats du VIH-1 présentant une sensibilité réduite au ténofovir ont été sélectionnés in vitro. Ces virus exprimaient une mutation K65R de la transcriptase inverse et donnaient une sensibilité au ténofovir réduite de 2 à 4 fois.

Résistance croisée

L’éfavirenz, l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil

On a décelé des cas de résistance croisée parmi les INNTI. On a également décelé des cas de résistance croisée parmi les INTI. Les substitutions M184V / I et / ou K65R sélectionnées in vitro par l’association de FTC et de ténofovir ont également été observées dans certains isolats de VIH-1 chez des patients en échec de leur traitement au ténofovir en association avec la lamivudine ou la FTC, et soit l’abacavir ou la didanosine. Par conséquent, une résistance croisée parmi ces médicaments peut survenir chez des patients dont le virus héberge l’une ou l’autre de ces substitutions d’acides aminés. Les isolats viraux cliniques qui ont été résistants à la délavirdine et / ou à la névirapine qui ont présenté des substitutions associées à une résistance aux INNTI (A98G, L100I, K101E / P, K103N / S, V106A, Y181X, Y188X, G190X, P225H, F227L ou M230L) ont montré une sensibilité réduite à l’EFV dans la culture de cellules.

Éfavirenz

L’apparition rapide de souches du VIH-1 présentant une résistance croisée aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse a été observée in vitro. Treize isolats cliniques jugés résistants à l’EFV ont également présenté une résistance phénotypique à la névirapine et à la délavirdine in vitro par rapport aux données recueillies au début de l’étude. Des isolats cliniques du VIH-1 résistants à la zidovudine et testés in vitro ont conservé leur sensibilité à l’EFV. Une résistance croisée relative à l’EFV et aux inhibiteurs de la protéase du VIH est peu probable, car ces médicaments agissent sur des enzymes cibles différentes.

Emtricitabine

Les isolats résistants à l’emtricitabine (M184V / I) ont présenté une résistance croisée à la lamivudine et à la zalcitabine, mais sont demeurés sensibles in vitro à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir, à la zidovudine ainsi qu’aux INNTI (la délavirdine, l’EFV et la névirapine). Les isolats identifiés chez les patients ayant reçu de nombreux traitements comportant la substitution d’acides aminés M184V / I, dans le cadre d’autres substitutions associées aux INNTI, peuvent garder une sensibilité au ténofovir. Les isolats de VIH-1comprenant la mutation K65R et sélectionnés in vivo par l’abacavir, la didanosine, le ténofovir et la zalcitabine présentaient une sensibilité réduite à l’inhibition par la FTC. Les virus hébergeant des mutations conférant une sensibilité réduite à la stavudine et à la zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F ou K219Q / E / N) ou à la didanosine (L74V) sont demeurés sensibles à la FTC. Les isolats de VIH-1 comprenant la mutation K103N associée à la résistance aux INNTI étaient sensibles à la FTC.

Fumarate de ténofovir disoproxil

On a décelé des cas de résistance croisée parmi les INNTI. La mutation K65R, qui est sélectionnée par le ténofovir, est également sélectionnée chez certains patients atteints du VIH-1 traités avec l’abacavir, la didanosine ou la zalcitabine. Les isolats du VIH-1 comportant la mutation K65R ont également démontré une sensibilité réduite envers la FTC et la lamivudine. Par conséquent, une résistance croisée parmi ces médicaments peut survenir chez des patients dont le virus héberge la mutation K65R. La mutation K70E sélectionnée par le TDF a entraîné une sensibilité réduite à l’abacavir, la didanosine, la FTC et la lamivudine. Les isolats de patients (N = 20) dont le VIH-1 exprimait une moyenne de trois substitutions d’acides aminés de la transcriptase inverse associées à la zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F ou K219Q / E / N) ont montré une réduction de 3,1 fois de la sensibilité au ténofovir. Le VIH-1 résistant aux multinucléosides avec une mutation à insertion double T69S dans la transcriptase inverse présentait une sensibilité réduite au ténofovir.

TOXICOLOGIE

Pour des informations additionnelles concernant la toxicologie, la toxicologie reproductive, la mutagénicité et la carcinogénicité, veuillez consulter les monographies de produit de Sustiva, EMTRIVA^MD et VIREAD^MD.

Carcinogenèse

Éfavirenz

On a effectué des études sur le pouvoir carcinogène de l’EFV administré par voie orale chez des souris et des rats. Les souris ont reçu des doses de 0, 25, 75, 150 ou 300 mg / kg / jour pendant deux ans. L’incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires et des adénomes alvéolaires et bronchiolaires pulmonaires a été plus élevée qu’initialement chez les femelles, à toutes les doses. Aucune augmentation de l’incidence des tumeurs par rapport aux mesures prises initialement n’a été observée chez les mâles. L’exposition systémique (selon l’ASC) chez les souris a été environ 1,7 fois supérieure à celle observée chez les humains recevant 600 mg par jour. Lors d’études où l’on a administré à des rats des doses d’EFV de 0, 25, 50 ou 100 mg / kg par jour pendant deux ans, on n’a signalé aucune augmentation de l’incidence des tumeurs par rapport aux mesures prises initialement. L’exposition à l’EFV chez les rats a été inférieure à celle notée chez les humains, à toutes les doses.

Les résultats de l’étude portant sur le pouvoir carcinogène de l’EFV chez la souris peuvent ne pas représenter un risque marqué pour les patients pour les raisons suivantes : l’incidence accrue de tumeurs hépatiques chez les souris ayant reçu l’EFV était prévisible, car l’EFV est associé à l’induction de l’activité des enzymes hépatiques métabolisant le médicament, et il a été démontré que les inducteurs enzymatiques augmentent l’incidence des tumeurs hépatiques chez les rongeurs, mais pas chez les humains. On ne peut, par ailleurs, expliquer l’incidence accrue des tumeurs pulmonaires, mais ce résultat peut également ne pas constituer un risque marqué pour les patients traités par l’EFV car : 1) l’EFV n’est pas génotoxique; 2) il est connu que la lignée de souris utilisée dans ces études est sujette à ce type de tumeurs, et 3) l’incidence des tumeurs pulmonaires a diminué chez les souris mâles traités par l’EFV. Chez les souris mâles, les concentrations plasmatiques de l’EFV ont été égales ou supérieures à celles observées chez les souris femelles.

Emtricitabine

Lors d’études de cancérogénicité à long terme sur la FTC par voie orale, aucune augmentation de l’incidence de tumeurs liées au médicament n’a été constatée chez les souris à des doses allant jusqu’à 750 mg / kg / jour (26 fois l’exposition systémique humaine à la dose thérapeutique de 200 mg / jour) ou chez les rats à des doses allant jusqu’à 600 mg / kg / jour

(31 fois l’exposition systémique humaine à la dose thérapeutique).

Fuamrate de ténofovir disoproxil

Des études de cancérogénicité buccale à long terme ont été réalisées sur des rats et des souris qui recevaient de TDF. Dans l’étude sur la souris, une souris mâle et deux souris femelles dans le groupe recevant 600 mg / kg / jour (15 fois l’exposition systémique humaine à la dose humaine recommandée de 300 mg / kg / jour) ont présenté des tumeurs duodénales. Le mécanisme sous-jacent à cet effet reste incertain, mais il pourrait être lié aux concentrations locales élevées du médicament dans le tube digestif. Aucune tumeur associée au traitement n’a été observée chez les souris dans les groupes recevant 100 ou 300 mg / kg / jour. Aucune augmentation de l’incidence de tumeurs liées au médicament n’a été observée dans l’étude sur les rats à des doses de 30, 100 et 300 mg / kg / jour (soit environ cinq fois l’exposition humaine).

Mutagenèse

Éfavirenz

Les résultats associés à l’EFV ont été négatifs dans de nombreux essais in vitro et in vivo sur la génotoxicité. Quatre systèmes in vitro ont été utilisés : 1) test de mutations bactériennes chez Salmonella typhimurium et Escherichia coli; 2) test de mutations directes du locus codant l’hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase (HGPRT) dans les cellules ovariennes du hamster chinois; 3) test d’aberrations chromosomiques dans des lymphocytes circulants de l’humain; et 4) test d’aberrations chromosomiques dans des cellules ovariennes du hamster chinois. L’éfavirenz a aussi été évalué in vivo, par le test du micronoyau chez la souris. Dans toutes ces épreuves, on a employé les doses ou les concentrations d’EFV les plus solubles et les moins toxiques.

Emtricitabine

L’emtricitabine n’était pas génotoxique dans le test de mutation bactérienne inverse (test d’Ames) et les tests de lymphomes et des micronoyaux chez la souris.

Fumarate de ténofovir disoproxil

Le fumarate de ténofovir disoproxil s’est montré mutagène dans l’analyse in vitro des lymphomes de la souris (test de mutation ponctuelle L5178Y TK+ / -) avec ou sans activation métabolique, tandis que le résultat d’un test de mutagénicité bactérienne in vitro (test d’Ames) était négatif (test de mutation inverse du microsome-mammifère Salmonella- Eschericia coli). Le test des micronoyaux in vivo chez la souris s’est révélé négatif (non clastogène) pour le fumarate de ténofovir disoproxil à des niveaux d’exposition plasmatique dix fois supérieurs à l’exposition humaine.

Toxicologie du système reproductif

Éfavirenz

On a observé des malformations chez 3 des 20 fœtus / rejetons de macaques de Buffon traités par l’EFV (par rapport à 0 des 20 animaux témoins traités de façon concomitante). Les guenons gravides ont reçu des doses quotidiennes de 60 mg / kg d’EFV tout au long dela gestation (du 20^e au 150^e jour postcoïtal), lesquelles ont entraîné des concentrations plasmatiques du médicament similaires à celles notées chez les humains recevant 600 mg / jour. On a observé une anencéphalie et une anophtalmie unilatérale chez un fœtus, une microphtalmie chez un autre et enfin, une fente palatine chez un troisième.

Aucune malformation n’a été observée chez les fœtus de rates ayant été traitées par l’EFV; toutefois, on a noté une augmentation du nombre de résorptions fœtales et une légère hausse de mortalité chez les ratons des rates qui avaient reçu des doses ayant entraîné des concentrations plasmatiques maximales et des valeurs de l’ASC équivalentes ou inférieures à celles obtenues chez les humains recevant la dose clinique recommandée. L’éfavirenz ne s’est pas révélé tératogène ou embryotoxique lorsqu’il a été administré à des lapines gravides.

Une diminution de 5 à 8 % du poids moyen des ratons par rapport à celui des ratons témoins et une légère augmentation du taux de mortalité des ratons ont été observées lorsque des doses de 50 mg / kg ou plus d’EFV ont été administrées, 2 fois par jour, à des rates gravides tout au long de la gestation, pendant la lactation et jusqu’à ce que les petits soient sevrés. Chez les rats, les concentrations plasmatiques maximales et les valeurs de l’ASC étaient équivalentes ou inférieures à celles atteintes chez les humains ayant reçu la dose clinique recommandée. On n’a observé, chez la première génération de descendants de rates ayant reçu des doses d’EFV de 100 mg / kg, 2 fois par jour, aucun effet du médicament sur la fertilité, l’accouplement, la maturation sexuelle, l’apprentissage ou le comportement.

Lors d’une étude de toxicité de cinq semaines menée chez des rejetons de singes rhésus, les petits qui ont reçu 30 mg / kg, 2 fois par jour, ont présenté une légère diminution passagère du gain pondéral et de la prise de nourriture. La dose de 45 mg / kg, deux fois par jour, a entraîné des signes cliniques indésirables (vomissements, léthargie, déshydratation, manque d’appétit et / ou faiblesse et une légère diminution du gain pondéral).

On n’a observé aucun effet attribuable à l’EFV sur la fertilité ou la capacité de reproduction chez des rates ayant reçu des doses de 100 mg / kg, 2 fois par jour, ou sur la capacité de reproduction ou la motilité et la morphologie des spermatozoïdes chez les rats ayant reçu des doses de 200 mg / kg, 2 fois par jour.

L’éfavirenz n’a entraîné aucune toxicité sur la reproduction lorsqu’on l’a administré à des lapines gravides, à des doses qui produisaient des concentrations plasmatiques maximales semblables à celles atteintes chez les humains ayant reçu 600 mg d’EFV, une fois par jour, et des valeurs d’ASC équivalentes à la moitié de celles atteintes chez ces mêmes sujets.

L’exposition du fœtus à l’EFV a été documentée chez les femelles gravides du rat, du lapin et du macaque de Buffon. Chez le lapin et le macaque de Buffon, la concentration d’EFV dans le sang du fœtus a été équivalente à celle dans le sang de la mère et, chez le rat, elle a été inférieure de 25 à 49 % approximativement. Les résultats de ces études indiquent que, chez toutes les espèces étudiées, l’EFV traverse le placenta.

L’excrétion de l’EFV dans le lait maternel a été démontrée chez le rat. Chez cet animal, la concentration d’EFV dans le lait maternel a été d’environ huit fois plus élevée que la concentration plasmatique chez la mère.

Emtricitabine

Aucune augmentation de l’incidence d’anomalies et de malformations fœtales n’a été constatée lors d’études sur la toxicité embryo-fœtale de la FTC à des niveaux d’exposition (ASC) environ 60 fois plus élevés chez les souris et environ 120 fois plus élevés chez les lapins que chez les humains à la dose quotidienne recommandée.

L’emtricitabine n’a pas eu d’incidence sur la fertilité des rats mâles à des niveaux d’exposition d’environ 140 fois plus élevés ou chez les souris mâles ou femelles à des niveaux d’exposition d’environ 60 fois plus élevés (ASC) que l’exposition humaine à la dose quotidienne recommandée de 200 mg. La fertilité était normale chez la progéniture de souris exposées quotidiennement depuis avant la naissance (in utéro) jusqu’à la maturité sexuelle à des niveaux d’exposition quotidienne (ASC) environ 60 fois plus élevés que l’exposition humaine à la dose quotidienne recommandée de 200 mg.

Fumarate de ténofovir disoproxil

Le fumarate de ténofovir disoproxil n’avait pas d’effets indésirables sur le développement embryofœtal des rats à des doses de 450 mg / kg / jour et des lapins à des doses allant jusqu’à 300 mg / kg / jour (de 14 à 19 fois la dose chez l’humain en fonction des comparaisons de la surface corporelle).

Le fumarate de ténofovir disoproxil n’avait pas d’effets indésirables sur la fertilité ou la performance de reproduction générale des rats à des doses allant jusqu’à 600 mg / kg / jour. Au cours d’une étude sur la toxicité péri- et postnatale chez les rats, on a observé un sous-poids corporel chez les jeunes, une survie réduite et un retard de la maturation sexuelle à des doses maternotoxiques de 450 à 600 mg / kg (environ 14 à 19 fois la dose humaine, en fonction de la surface corporelle). Il n’y a eu aucun effet indésirable sur la croissance, le développement, le comportement et les paramètres de reproduction à des doses non maternotoxiques (150 mg / kg / jour).

Des études sur des rats et des singes rhésus ont démontré que le ténofovir est sécrété dans le lait.

RÉFÉRENCES

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PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR

^Pr RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR

Comprimés d’éfavirenz, emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil, norme du fabricant

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une « monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation de la vente au Canada de RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR et s’adresse tout particulièrement aux consommateurs. Le présent dépliant n’est qu’un résumé et ne donne pas tous les renseignements au sujet de RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR. Pour toute question au sujet de ce médicament, communiquez avec votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons de prendre ce médicament :

RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR contient 3 médicaments, Sustiva ^MD (éfavirenz), EMTRIVA^MD (emtricitabine) et VIREAD ^MD (fumarate de ténofovir disoproxil; ténofovir DF), associés dans un comprimé. EMTRIVA^MD et VIREAD^MD sont des inhibiteurs analogues nucléotidiques / nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et Sustiva est un inhibiteur analogue non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI). VIREAD^MD et EMTRIVA^MD sont des composants de TRUVADA^MD. RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR peut être utilisé seul en tant que traitement complet ou en association avec d’autres médicaments pour le traitement de l’infection du VIH-1. RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR est destiné aux patients âgés de 18 ans et plus. RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR n’a pas fait l’objet d’études chez les enfants de moins de 18 ans et chez les adultes de plus de 65 ans.

Les effets de ce médicament:

RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR aide à bloquer la transcriptase inverse du VIH, un produit chimique (enzyme) dans votre corps dont le VIH a besoin pour se multiplier. RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR diminue la quantité de VIH présente dans le sang (charge virale). Le fait de diminuer la quantité de VIH dans le sang réduit le risque de contracter des infections lorsque le système immunitaire est affaibli (infections opportunistes).

L’infection par le VIH détruit les cellules CD4+ (cellules T), lesquelles sont importantes pour le système immunitaire. Le système immunitaire aide à combattre les infections. La destruction d’un grand nombre de cellules T entraîne le développement du syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA). RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR peut également aider à augmenter le nombre de cellules T (appelées cellules CD4+).

RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR ne guérit pas une infection causée par le VIH ou le SIDA. Les effets à long terme RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR sont actuellement inconnus. Les personnes qui prennent RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR peuvent tout de même contracter des infections opportunistes ou d’autres maladies associées à l’infection par le VIH. Les infections opportunistes se développent à cause de l’affaiblissement du système immunitaire. Ces affections comprennent la pneumonie, les infections à herpès virus et les infections par le complexe Mycobacterium avium (CMA). Il est très important de voir votre médecin régulièrement pendant que vous prenez RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR.

RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR ne réduit pas le risque de transmission du VIH par les rapports sexuels ou par le sang contaminé. Il est important de continuer d’avoir des pratiques sexuelles sûres et d’éviter d’utiliser ou de partager des aiguilles souillées.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament :

Discutez avec votre médecin afin de déterminer si RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR vous convient.

Ne prenez pas RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR si :

• vous prenez certains médicaments, énumérés plus loin sous la rubrique « Médicaments qui ne doivent pas être pris avec RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR » (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
• vous êtes atteint ou êtes à risque d’être atteint d’une maladie des os ou de complications osseuses et vous n’en avez pas discuté avec votre médecin.
• vous êtes allergique à RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR ou à l’un de ses ingrédients. Les ingrédients médicinaux sont l’éfavirenz, l’emtricitabine et le ténofovir DF (voir la section « Ingrédients non médicinaux »).

Les ingrédients médicinaux sont :

• éfavirenz
• emtricitabine
• fumarate de ténofovir disoproxil (ténofovir DF)

Les ingrédients non médicinaux sont :

Alcool polyvinylique, amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, dioxyde de titane, hydroxypropylcellulose, laurylsulfate de sodium, talc, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge, polyéthylèneglycol et stéarate de magnésium.

Les formes posologiques sont :

RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR est offert sous forme de comprimés. Chaque comprimé contient les ingrédients actifs suivants : 600 mg d’éfavirenz, 200 mg d’emtricitabine et 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil (qu i est l’équivalent de 245 mg de ténofovir disoproxil).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

• Le ténofovir DF, un composant RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR, cause des dommages aux os des animaux. Consultez votre médecin si vous ressentez des douleurs aux os, si vous subissez une fracture des os ou souffrez d’autres complications des os. Si vous êtes atteint de troubles osseux, vous pourriez discuter avec votre médecin au sujet d’un apport complémentaire en calcium et en vitamine D. L’effet de la supplémentation en calcium et / ou vitamine D est inconnu.

• Les patients qui présentent des symptômes tels que des étourdissements, des troubles de la concentration ou de la somnolence doivent éviter de conduire ou de faire fonctionner des machines.

• Les femmes ne doivent pas devenir enceintes lorsqu’elles prennent RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR et pendant 12 semaines après avoir cessé de prendre RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR : Des anomalies congénitales graves ont été notées chez des animaux et des femmes recevant de l’éfavirenz (un composant RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR) pendant la grossesse. On ignore si l’éfavirenz est la cause de telles anomalies. Il faut toujours utiliser une méthode de contraception fiable de type barrière même si vous ou votre partenaire utilisez d’autres méthodes de contraception comme la pilule ou un autre traitement hormonal (p. ex., implants, injections). RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR peut demeurer dans votre sang pendant un certain temps après l’arrêt du traitement. Par conséquent, vous devez continuer d’utiliser une méthode de contraception fiable pendant 12 semaines après l’arrêt du traitement avec RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR. Si vous êtes enceinte ou tombez enceinte tout en prenant RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR, votre médecin peut vous inscrire au registre des grossesses sous antirétroviraux. Le registre surveille l’évolution fœtale chez les femmes enceintes prenant des

• médicaments antirétroviraux.
• Une dépression grave, des pensées étranges ou un comportement agressif se sont manifestés chez un petit nombre de patients sous éfavirenz (un composant RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR). Certains patients ont eu des pensées suicidaires et d’autres se sont effectivement suicidés. Ces problèmes sont plus fréquents chez les patients ayant des antécédents de maladie mentale. Si vous pensez avoir ces symptômes, vous devriez communiquer immédiatement avec votre médecin, qui décidera alors si vous devez continuer de prendre RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR.
• Consultez votre médecin si une éruption cutanée apparaît, car certains types d’éruption cutanée peuvent être graves.

Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT d’utiliser RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR (éfavirenz / emtricitabine / ténofovir DF) si :

Vous avez déjà eu une réaction cutanée constituant un danger de mort (p. ex. syndrome de Stevens- Johnson).

Si vous allaitez ou prévoyez le faire : Vous ne devez pas allaiter si vous êtes infectée par le VIH ou si vous prenez RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR. Le VIH peut être transmis à votre enfant par votre lait maternel. Tous les composants RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR (éfavirenz, emtricitabine et ténofovir DF) peuvent être transmis à votre enfant par votre lait maternel et peuvent affecter gravement la santé de votre bébé. Discutez avec votre médecin de la meilleure façon de nourrir votre enfant.

Vous souffrez d’autres troubles médicaux : Vous devez informer votre médecin de tout autre trouble médical, en particulier si vous êtes atteint de problèmes au foie ou aux reins ou de pancréatite (inflammation du pancréas), si vous avez des convulsions ou êtes atteint d’une maladie mentale, ou si vous êtes atteint ou à risque d’être atteint d’une maladie des os ou de complications osseuses.

Vous avez ou avez déjà eu un trouble du rythme cardiaque comme :

• un allongement de l’intervalle QT
• un rythme cardiaque irrégulier
• un trouble cardiaque appelé torsades de pointes

Vous prenez d’autres médicaments : Certains médicaments peuvent interagir les uns avec les autres, qu’ils soient pris sous ordonnance ou en vente libre, y compris les plantes médicinales et les suppléments nutritionnels (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Autres mises en garde particulières : Votre glycémie (taux de glucose dans le sang) ou votre taux de gras (lipides) dans le sang peut augmenter avec la prise d’un traitement contre le VIH. Il se peut que votre médecin vous prescrive des analyses de sang.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aucune étude sur les interactions médicamenteuses n’a été réalisée avec RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR.

Médicaments qui ne peuvent pas être pris en même temps RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR :

• Propulsid^MC (cisapride)*, Versed^MD (midazolam), Halcion^MD (triazolam), médicaments à base de l’ergot de seigle (par exemple Wigraine^MD et Cafergot^MD), Hismanal (astémizole)*, Seldane^MD (terfénadine)*, Vascor^MD (bépridil)* ou Orap^MD (pimozide). Ces médicaments, pris avec RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR, peuvent causer des effets indésirables graves ou menaçants pour la vie.
• Zepatier^MD (elbasvir / grazoprévir), car il pourrait y avoir une perte d’effet de Zepatier^MD.
• Vfend^MD (voriconazole), parce qu’il pourrait devenir inefficace ou augmenter le risque de subir des effets indésirables attribuables à RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR.
• Ne prenez pas RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR si vous prenez du millepertuis (Hypericum perforatum), ou des produits à base de millepertuis. Le millepertuis est une plante médicinale vendue comme supplément nutritionnel. La prise de millepertuis peut diminuer le niveau RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR et peut mener à une augmentation de la charge virale et une résistance possible à l’éfavirenz ou une résistance à la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI).

*Non commercialisé au Canada.

Il est également important d’informer votre médecin si vous prenez les médicaments suivants :

• RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR ne doit pas être utilisé avec 3TC^MD, Combivir^MD, COMPLERA^MD, DESCOVY^MD, EMTRIVA^MD, GENVOYA^MD, Heptovir^MD, HEPSERA^MD, Kivexa^MD, ODEFSEY^MD, Triumeq^MD, Trizivir^MD, TRUVADA^MD, STRIBILD^MD, VEMLIDY^MD ou VIREAD^MD. RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR ne doit pas non plus être utilisé en association avec Sustiva^MD sauf si votre médecin décide qu’un ajustement posologique est nécessaire (p. ex., en association avec la rifampine).
• Ne prenez pas RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR si vous prenez d’autres médicaments qui peuvent affecter vos reins et si vous n’en avez pas discuté avec votre médecin. RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR ne doit pas être utilisé en même temps ou peu de temps
• après la prise de cidofovir, de ganciclovir, de vancomycine ou d’aminosides, car cela pourrait affecter vos reins.
• Reyataz^MD (sulfate atazanavir), Fortovase^MD*, ou Invirase^MD (saquinavir); on doit remplacer ces médicaments par d’autres médicaments si on doit les prendre avec RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR. Si votre médecin prescrit Reyataz et RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR, vous devrez peut-être faire l’objet d’un suivi plus étroit pour les effets indésirables.
• Biaxin^MD (clarithromycine). Biaxin^MD pourrait interagir avec RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR et affecter l’activité électrique de votre cœur. Le Biaxin doit être remplacé par un autre médicament lorsqu’il est pris avec RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR.
• Celsentri^MD (maraviroc).
• Crixivan^MD (indinavir), méthadone, Mycobutin^MD (rifabutine), Zoloft^MD (sertraline), Wellbutrin^MD SR, Wellbutrin^MD XL ou Zyban^MD (bupropione); on peut devoir adapter la dose de ces médicaments en cas de prise concomitante avec RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR.
• Videx^MD ou Videx EC^MD (didanosine); ténofovir DF (un composant RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR) peut augmenter la concentration de didanosine dans votre sang, ce qui pourrait entraîner d’autres effets secondaires. Vous devrez peut-être faire l’objet d’un suivi plus étroit si vous
• prenez RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFO VIR avec de la didanosine. De plus, il pourrait être nécessaire d’adapter la dose de la didanosine.
• Kaletra^MD (lopinavir / ritonavir) ou HARVONI^MD (lédipasvir / sofosbuvir) peut augmenter la quantité de ténofovir DF (un composant RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR) dans votre sang, ce qui pourrait entraîner d’autres effets secondaires. Vous devrez peut-être faire l’objet d’un suivi plus étroit si vous prenez RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR avec Kaletra^MD ou RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR avec HARVONI^MD. De plus, il pourrait être nécessaire de modifier la posologie du Kaletra^MD.
• EPCLUSA^MD (sofosbuvir / velpatasvir) ou VOSEVI^MD (sofosbuvir / velpatasvir / voxilprévir) ne doit pas être utilisé avec RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR, car on s’attend à ce qu’il diminue la quantité de velpatasvir (un composant d’EPCLUSA^MD et de VOSEVI^MD) et de voxilprévir (un composant de VOSEVI^MD) dans votre sang, ce qui pourrait réduire l’efficacité d’EPCLUSA^MD ou de VOSEVI^MD.
• L’administration concomitante de Maviret^MD (glécaprévir/pibrentasvir) et de RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR n’est pas recommandée.
• Les anticonvulsifs [par exemple, Dilantin^MD (phénytoïne), Tegretol^MD (carbamazépine) ou le phénobarbital]; votre médecin pourrait changer votre médicament ou vérifier les taux du médicament dans votre sang de temps à autre.
• Il se peut que vous deviez remplacer Sporanox^MD (itraconazole) et Posanol^MD (posaconazole) par un autre médicament, si vous prenez RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR.
• Les médicaments qui abaissent le taux de cholestérol comme Lipitor^MD (atorvastatine), Pravachol^MD (pravastatine) et Zocor^MD (simvastatine).
• Le Rifadin^MD (rifampine) ou tout médicament contenant de la rifampine comme Rofact^MD et Rifater^MD.
• Les inhibiteurs des canaux calciques, tels que Cardizem^MD ou Tiazac^MD (diltiazem), Covera HS^MD, Isoptin^MD SR ou Tarka^MD (vérapamil), et d’autres.
• Les immunosuppresseurs, tels que Neoral^MD (cyclosporine), Advagraf^MD ou Prograf^MD (tacrolimus), Rapamune^MD ou Torisel^MD (sirolimus).
• Les agents antiviraux contre l’hépatite C, tels que Galexos^MD (siméprévir).
• Les antipaludiques comme Coartem^MD* et Riamet^MD* (artéméther / luméfantrine). Ces médicaments pourraient interagir avec RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR et affecter votre cœur. Malarone^MD (atovaquone / proguanil), un antipaludique.
• L’effet de la consommation d’alcool ou d’une drogue à usage récréatif (drogue de la rue, illicite) pendant un traitement par l’éfavirenz n’a pas été étudié. Parce qu’il y a un risque d’interactions entre RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR et ces substances, consultez votre médecin avant de les consommer pendant votre traitement.

*Non commercialisé au Canada

Ces médicaments ne sont pas les seuls qui peuvent causer des problèmes si vous prenez RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR. Il faut informer votre médecin de tous les médicaments que vous prenez.

Dressez une liste complète de tous les médicaments et plantes médicinales que vous prenez (qu’ils soient en vente libre ou sous prescription), et notez la fréquence et la quantité prise. Faites une nouvelle liste lorsque vous ajoutez ou cessez de prendre des médicaments ou des plantes médicinales ou en cas de modification de la dose. Remettez une copie de cette liste à tous vos fournisseurs de soins de santé chaque fois que vous consultez votre médecin ou que vous faites préparer une ordonnance. Votre médecin saura alors exactement ce que vous prenez. Il ou elle sera alors en mesure de choisir la meilleure ligne de conduite à adopter dans votre cas.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Vous devez rester sous la surveillance d’un médecin pendant que vous prenez RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR. Vous ne devez pas modifier ou arrêter votre traitement sans consulter d’abord votre médecin.

Prenez RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR tous les jours, exactement. Suivez les instructions données par votre médecin, telles qu’inscrites sur l’étiquette. Établissez un horaire de prises de doses et veillez à le suivre exactement.

Communiquez avec votre médecin ou votre pharmacien pour vous réapprovisionner lorsque votre provision RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR commence à diminuer. Ceci est très important, car la quantité de virus présente dans votre sang risque d’augmenter si vous arrêtez de prendre le médicament, même pour une période très courte. Le virus risque alors de développer une résistance à RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR et pourrait devenir plus difficile à traiter.

Ne prenez que les médicaments prescrits expressément pour vous. Ne donnez RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR à personne d’autre et ne prenez pas de médicaments prescrits à quelqu’un d’autre.

Ne pas utiliser si le joint d’étanchéité du flacon est brisé ou absent.

Posologie habituelle pour adultes :

• La dose habituelle de RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR est d’un comprimé par jour par voie orale.
• RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR doit être pris à jeun. La prise RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR au coucher permet de mieux tolérer ses effets indésirables.

Surdose :

Dose oubliée :

Il est important de n’omettre aucune dose. Si vous oubliez de prendre une dose de RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR, prenez-la dès que vous vous en souvenez le même jour. Ne prenez pas plus d’une dose de RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR par jour.

Ne prenez jamais 2 doses en même temps. Communiquez avec votre médecin ou votre pharmacien si vous n’êtes pas certain de ce que vous devez faire.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES EFFETS SECONDAIRES

Les effets secondaires les plus fréquents de Sustiva, EMTRIVA^MD et VIREAD^MD sont les suivants :

• Symptômes touchant le système nerveux, tels que étourdissements, insomnie, somnolence, troubles de la concentration, rêves étranges
• Céphalées
• Diarrhée
• Nausées
• Vomissements
• Éruption cutanée
• Flatulences (gaz intestinaux)
• Fatigue
• Prurit
• Réaction allergique (y compris enflure du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge)
• Douleurs abdominales

D’autres effets secondaires pourraient inclure : pancréatite (inflammation du pancréas) et essoufflement.

Une décoloration de la peau (petites taches ou taches de rousseur) peut survenir lorsque vous prenez RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR.

Une dépression grave, des pensées étranges ou un comportement agressif se sont manifestés chez un petit nombre de patients sous éfavirenz (un composant RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR). Certains patients ont eu des pensées suicidaires et d’autres se sont effectivement suicidés. Ces problèmes sont plus fréquents chez les patients ayant des antécédents de maladie mentale. Si vous pensez avoir ces symptômes, vous devriez communiquer immédiatement avec votre médecin, qui décidera alors si vous devez continuer de prendre RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR.

On a observé des changements dans la répartition de la masse adipeuse chez certains patients qui suivent un traitement antirétroviral. Ces changements peuvent comprendre une augmentation de la quantité de graisse sur la nuque et la partie supérieure du dos (« bosse de bison »), sur la poitrine et autour du tronc. Il peut également survenir une perte de masse adipeuse au niveau des jambes, des bras et du visage. Les causes et les effets à long terme de ces troubles sur la santé sont actuellement inconnus.

Certains patients ont connu des problèmes hépatiques graves, y compris l’insuffisance hépatique, ayant mené à une transplantation ou à la mort. La plupart de ces effets secondaires graves sont apparus chez des patients souffrant de maladie hépatique chronique, comme l’hépatite (une infection), mais quelques cas ont aussi été signalés chez des patients ne présentant aucune maladie du foie préexistante.

Lors de la prise de médicaments contre le VIH, des changements du système immunitaire (syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire) peuvent se produire. Votre système immunitaire peut être renforcé et commencer à lutter contre des infections qui se trouvaient dans votre organisme depuis longtemps, ou vous pouvez développer une maladie auto-immune, selon laquelle votre système réagit à votre propre organisme, p. ex. maladie de Basedow (qui touche la glande thyroïde), syndrome de Guillain-Barré (qui touche le système nerveux) ou polymyosite (qui touche les muscles) et cette maladie peut apparaître n’importe quand, parfois des mois après avoir commencé un traitement contre le VIH. Dans certains cas, les symptômes peuvent être graves; par conséquent, en cas de température élevée (fièvre), de douleurs dans les articulations ou les muscles, de rougeurs, d’éruptions cutanées, d’enflures, de fatigue ou tout autre nouveau symptôme, communiquez immédiatement avec votre médecin.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET PROCÉDURES À SUIVRE

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET PROCÉDURES À SUIVRE

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET PROCÉDURES À SUIVRE

L’acidose lactique constitue une urgence médicale et doit être traitée à l’hôpital. Vous pouvez être plus facilement atteint d’acidose lactique ou de troubles graves du foie si vous avez un important excès de poids (obèse) ou si vous prenez des analogues nucléosidiques, tels que RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR, depuis longtemps.

Les douleurs musculaires, la faiblesse musculaire, les douleurs aux os et le ramollissement des os (contribuant peu fréquemment aux fractures) ont également été rapportés en raison de ténofovir DF (un composant RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR).

D’autres effets secondaires ont été signalés chez les patients traités par Sustiva, EMTRIVA^MD, ou VIREAD^MD. Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. Si vous avez des questions au sujet des effets secondaires, demandez plus d’information à votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien. Vous devez signaler tout nouveau symptôme ou symptôme continu à votre médecin dans les plus brefs délais.

Votre médecin peut vous aider à traiter ces effets secondaires.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

• Tenir RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR et tout autre médicament hors de la portée et de la vue des enfants.
• RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR doit être entreposé à une température entre 15 et 30 °C. Il devrait rester stable jusqu’à la date de péremption indiquée sur l’étiquette.
• Évitez d’entreposer vos médicaments dans des endroits trop chauds ou trop froids.
• Ne gardez pas les médicaments périmés ou inutilisés. Lorsque vous jetez des médicaments, veillez à ce qu’ils ne puissent pas être trouvés par des enfants.
• Gardez RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR dans son contenant original et gardez ce contenant bien fermé.

Déclaration des effets secondaires

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Pour en savoir davatange au sujet de RIVA-EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR, vous pouvez :

• Communiquer avec votre professionnel de la santé.
• Lire la monographie de produit intégrale rédigée à l’intention des professionnels de la santé qui renferme également les renseignements pour le consommateur. Ce document est disponible sur le site Web de Santé Canada (https://produits-sante.canada.ca/dpd-bdpp/index-fra.jsp), ou en communiquant avec le promoteur, Laboratoire Riva inc., au 1-800-363-7988.

Ce dépliant a été rédigé par :

Laboratoire Riva inc.

660 Boul. Industriel

Blainville, Québec

J7C 3V4

www.labriva.com

Dernière révision : 30 juillet 2021

ATRIPLA^MD. COMPLERA^MD, DESCOVY^MD, EMTRIVA^MD, EPCLUSA^MD, GENVOYA^MD, HARVONI^MD, HEPSERA^MD, ODEFSEY^MD SOVALDI^MD, STRIBILD^MD, TRUVADA^MD, VIREAD^MD, VEMLIDY^MD et VOSEVI^MD sont des marques de commerce de Gilead Sciences inc. ou de ses sociétés affiliées. Gilead Sciences, inc. n’est pas affiliée à Laboratoire Riva inc. ou à ses produits, ni ne l’endorse.

Toutes les autres marques mentionnées dans ce dépliant appartiennent à leurs propriétaires respectifs.