Teva-Bilastine : monographie de produit

1 INDICATIONS

Rhinite allergique saisonnière

Teva-Bilastine (comprimés de bilastine) est indiqué pour le soulagement des symptômes, nasaux ou non, de la rhinite allergique saisonnière (RAS) chez les patients de 12 ans ou plus.

Urticaire chronique spontanée

Teva-Bilastine est indiqué pour le soulagement des symptômes associés à l’urticaire chronique spontanée (UCS) (p. ex. prurit et urticaire) chez les patients de 12 ans ou plus.

1.1 Enfants

Enfants (< 12 ans) : L’administration de Teva-Bilastine n’est pas autorisée chez les enfants de moins de 12 ans.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients de plus de 65 ans (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

2 CONTRE-INDICATIONS

Teva-Bilastine est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Hypersensibilité à la bilastine, à l’un ou l’autre des ingrédients de la préparation ou aux constituants du contenant. Pour en obtenir la liste complète, voir FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Antécédents de prolongation de l’intervalle QT et/ou de torsades de pointes, y compris le syndrome du QT long congénital (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Insuffisance rénale

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

On ne possède pas d’expérience clinique sur l’utilisation de la bilastine chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique. Toutefois, étant donné que cet agent n’est pas métabolisé et qu’il est excrété principalement par le rein, l’insuffisance hépatique ne devrait pas faire augmenter l’exposition générale au-delà de la marge d’innocuité, si bien qu’aucun ajustement posologique n’est requis en présence d’insuffisance hépatique.

Enfants (< 12 ans)

L’administration de Teva-Bilastine n’est pas autorisée chez les enfants de moins de 12 ans.

Personnes âgées (> 65 ans)

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les personnes de > 65 ans.

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

Dose quotidienne recommandée

Dose quotidienne maximale

≥ 12 ans

La dose quotidienne maximale recommandée est de 20 mg (1 comprimé) ; cette dose ne doit pas être dépassée.

4.4 Administration

Pour une exposition optimale à la bilastine, le patient doit prendre un comprimé de Teva-Bilastine de 20 mg à jeun, une fois par jour avec de l’eau. Le comprimé doit être pris sans aliments ni jus de pamplemousse ou autres jus de fruits, car ces aliments peuvent réduire l’effet de la bilastine. Les patients doivent être informés de prendre le comprimé puis d’attendre une heure avant de consommer des aliments ou du jus de fruits ou, s’ils en ont déjà pris, d’attendre deux heures avant de prendre le comprimé.

4.5 Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose, il faut prendre la suivante à l’heure prévue, mais il ne faut pas la doubler pour compenser la dose omise.

5 SURDOSAGE

Les informations sur le surdosage aigu se limitent à l’expérience provenant des essais cliniques menés lors de la mise au point de la bilastine. Dans ces essais, la fréquence des effets indésirables survenus en cours de traitement chez des volontaires en bonne santé ayant reçu des doses de bilastine 10 à 11 fois supérieures à la dose thérapeutique (dose unique de 200 mg ou 200 mg/jour pendant 7 jours) était deux fois plus élevée avec le médicament qu’avec le placebo. Les effets indésirables signalés le plus fréquemment étaient les étourdissements, les céphalées et les nausées. Aucun effet indésirable grave ni cas de prolongation importante de l’intervalle QTc n’ont été signalés. On ne dispose d’aucune donnée sur le surdosage chez les enfants.

Une surveillance électrocardiographique est recommandée en cas de surdosage (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie).

De rares cas de surdosage ont été signalés durant la période de pharmacovigilance ; tous les effets indésirables survenus cadraient avec ceux observés dans les essais cliniques.

En cas de surdosage, on recommande d’administrer un traitement de soutien symptomatique. On ne connaît aucun antidote spécifique de la bilastine.

Pour prendre connaissance des renseignements les plus récents sur les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou contactez Santé Canada au numéro sans frais 1-844-POISON-X (1-844-764-7669).

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Composition

Comprimé de 20 mg

Teva-Bilastine se présente sous forme de comprimés biconvexes unis de forme ronde (diamètre d’environ 7 mm) et de couleur blanche à blanc cassé contenant chacun 20 mg de bilastine, l’ingrédient actif.

Conditionnement

Comprimé de 20 mg

Les comprimés Teva-Bilastine de 20 mg sont offerts en flacons de PÉHD de 90 comprimés et en plaquettes alvéolées de 3 x 10 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Appareil cardiovasculaire

La bilastine a été associée à une prolongation de l’intervalle QTc (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Électrophysiologie cardiaque). On soupçonne que les médicaments qui prolongent l’intervalle QT/QTc augmentent le risque de torsades de pointes. Les torsades de pointes sont un type de tachyarythmie ventriculaire polymorphe. En général, le risque de torsades de pointes augmente avec l’ampleur de la prolongation du QT/QTc produite par le médicament. Les torsades de pointes peuvent être asymptomatiques ou se traduire par des étourdissements, des palpitations, une syncope ou des convulsions. Si elles persistent, les torsades de pointes peuvent évoluer vers la fibrillation ventriculaire et la mort subite.

Teva-Bilastine ne doit pas être utilisé chez les patients qui ont des antécédents de prolongation de l’intervalle QTc et/ou de torsades de pointes, syndrome du QT long congénital compris (voir CONTRE-INDICATIONS).

Une prudence particulière est de mise en cas d’administration d’antihistaminiques, y compris de Teva-Bilastine, à des patients chez qui on soupçonne un risque accru de torsades de pointes lors d’un traitement par un médicament qui prolonge l’intervalle QTc, ce qui inclut les patients qui ont des antécédents d’arythmie cardiaque, d’hypokaliémie, d’hypomagnésiémie ou de bradycardie importante, ainsi que ceux qui ont des antécédents familiaux de mort cardiaque subite ou qui prennent en concomitance d’autres médicaments qui prolongent l’intervalle QT/QTc.

Les professionnels de la santé qui prescrivent des médicaments qui prolongent l’intervalle QTc doivent prodiguer des conseils à leurs patients quant à la nature et aux effets des modifications de l’ÉCG, aux maladies et troubles sous-jacents considérés comme étant des facteurs de risque, aux interactions médicamenteuses démontrées ou possibles, aux symptômes évocateurs d’arythmie et aux stratégies de réduction du risque. Ils doivent également leur fournir toutes les autres informations pertinentes concernant l’utilisation du médicament.

Conduite d’un véhicule et utilisation de machines

Une étude a comparé l’effet des comprimés de bilastine et de la bilastine à 40 mg sur la capacité de conduire en temps réel avec celui d’un placebo et avec celui de l’hydroxyzine administrée à raison de 50 mg. Après un jour ou une semaine de traitement, l’effet de la bilastine sur la conduite ne différait pas de celui du placebo ; cela dit, les patients doivent néanmoins être informés que dans de très rares cas, certaines personnes éprouvent de la somnolence, ce qui peut nuire à leur capacité à conduire ou à utiliser des machines.

Fonction hépatique

Les comprimés de bilastine n’ont pas fait l’objet d’études chez les insuffisants hépatiques. Toutefois, étant donné que la bilastine n’est pas métabolisée et qu’elle est excrétée principalement par le rein, l’insuffisance hépatique ne devrait pas faire augmenter l’exposition générale au-delà de la marge d’innocuité.

Fonction rénale

Chez les sujets souffrant d’insuffisance rénale modérée ou grave, l’administration concomitante de bilastine et d’inhibiteurs de la glycoprotéine P, comme le kétoconazole, l’érythromycine, la cyclosporine, le ritonavir ou le diltiazem, peut faire augmenter les taux plasmatiques de bilastine et, partant, accroître le risque d’effets secondaires. L’administration concomitante de bilastine et d’inhibiteurs de la glycoprotéine P devrait être évitée chez les sujets souffrant d’insuffisance rénale modérée ou grave.

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’ayant été menée chez la femme enceinte, d’ici à ce que de telles données soient disponibles, l’administration de Teva-Bilastine doit être évitée durant la grossesse, sauf indication contraire du médecin.

Les études menées chez l’animal n’indiquent aucun effet nuisible direct ou indirect relativement à la toxicité pour la reproduction, l’accouchement ou le développement postnatal (voir TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Douze (12) grossesses ont été signalées durant les études sur la bilastine. Ces grossesses ont été suivies par les chercheurs jusqu’à la naissance des nouveau-nés. D’après leurs observations, l’issue de chacune d’entre elles a été normale, sauf dans un cas, où une fausse-couche due à un syndrome des antiphospholipides (antécédents de fausses-couches répétées) s’est soldée par un avortement provoqué volontairement.

7.1.2 Allaitement

L’excrétion de bilastine dans le lait maternel n’a pas fait l’objet d’études chez l’être humain, mais les données pharmacocinétiques provenant des études menées chez les animaux montrent qu’une telle excrétion a lieu chez ces derniers. Il faudra donc décider, en fonction des avantages de l’allaitement pour le nourrisson, des bienfaits de Teva-Bilastine pour la mère et des effets possibles chez l’enfant, s’il vaut mieux poursuivre ou cesser l’allaitement, ou encore poursuivre ou interrompre le traitement.

7.1.3 Enfants (< 12 ans)

L’administration de Teva-Bilastine n’est pas autorisée chez les enfants de moins de 12 ans. Vu l’absence de données concernant cette population, Teva-Bilastine ne doit pas être administré chez les enfants de moins de 4 ans et de 16 kg.

7.1.4 Personnes âgées (> 65 ans)

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients de plus de 65 ans (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’innocuité clinique de la bilastine a été évaluée dans dix études de phase II et de phase III menées chez 2186 sujets, adolescents ou adultes, atteints de rhinite allergique ou d’urticaire chronique spontanée (UCS), études dans lesquelles la bilastine a été administrée à des doses allant de 10 à 40 mg pendant une période de 2 à 4 semaines.

Les effets indésirables les plus fréquents survenus au cours du traitement lors des études à double insu de phase III menées chez 931 sujets traités par la bilastine à raison de 20 mg touchaient le système nerveux central (céphalées, étourdissements et somnolence) et l’appareil digestif (douleur abdominale haute).

Des cas peu fréquents ou rares d’effets cardiovasculaires survenus au cours du traitement (bloc de branche droit, arythmie sinusale, bradycardie sinusale et extrasystoles ventriculaires, anomalies de l’ÉCG) ont été observés dans les études cliniques.

Une étude ouverte d’un an sur l’innocuité des comprimés de bilastine a été menée chez 513 patients atteints de rhinite allergique. Les effets indésirables ayant été observés le plus fréquemment dans cette étude ouverte étaient la céphalée, la grippe et la rhinopharyngite.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables peuvent être utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs.

Adolescents et adultes

À la dose recommandée de 20 mg par jour, les effets indésirables survenus au cours du traitement par les comprimés de bilastine étaient les mêmes que ceux observés avec le placebo. Les plus fréquents étaient les étourdissements, les céphalées et la somnolence.

La fréquence des effets indésirables survenus au cours du traitement signalés par ≥ 1 % des sujets traités par la bilastine dans les essais de phase II et de phase III est présentée dans le tableau 2.

Tableau 2 – Effets indésirables survenus au cours du traitement, signalés par ≥ 1 % des sujets traités par la bilastine dans les études à double insu

La fréquence des effets indésirables observée dans les essais cliniques chez les adultes et les adolescents souffrant de rhinoconjonctivite allergique ou d’urticaire chronique spontanée ayant été traités par de la bilastine à raison de 20 mg était comparable à celle observée chez les patients sous placebo (12,7 % p/r à 12,8 %).

Étude ouverte à long terme

Le profil d’effets indésirables observé dans l’étude de suivi à long terme (1 an) menée chez 513 patients était similaire à celui observé dans les études cliniques contrôlées de phase II et de phase III d’une durée de 2 à 4 semaines (voir Aperçu des effets indésirables).

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques

Les événements suivants ont été observés chez < 1 % des 2186 patients ayant été traités par la bilastine dans les études cliniques de phase II et de phase III.

Infections et infestations : Herpès buccal, pharyngite

Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs : Dorsalgie, faiblesse musculaire, myalgie

Troubles de l’appareil reproducteur et troubles mammaires : Retard des règles

Troubles cardiovasculaires : Bloc de branche droit, arythmie sinusale, bradycardie sinusale, extrasystoles ventriculaires

• Tracés ÉCG : Prolongation de l’intervalle QT, anomalie du segment ST-T, onde T anormale, inversion de l’onde T, anomalie de l’électrocardiogramme, axe QRS anormal

Troubles gastro-intestinaux : Douleur abdominale, constipation, diarrhée, sécheresse buccale, dysgueusie, dyspepsie, éructation, gastrite, nausées, malaises gastriques, sécheresse de la langue, vomissements

Troubles généraux et problèmes au point d’administration : Asthénie, malaise thoracique, malaise, fatigue, agitation, douleur, pyrexie, soif

Troubles métaboliques et nutritionnels : Augmentation de l’appétit

Troubles oculaires : Douleur oculaire

Troubles otiques et labyrinthiques : Mal des transports, acouphènes, vertige

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Dermatite acnéiforme, prurit, éruption commune, urticaire

Troubles psychiatriques : Anxiété, insomnie, cauchemar

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Dyspnée, épistaxis, inconfort nasal, sécheresse nasale, irritation de la gorge

Troubles du système nerveux : Trouble de l’attention, hypersomnie

Troubles des systèmes hématopoïétique et lymphatique : Anémie

8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Examens : Hausse de l’alanine-aminotransférase, de l’aspartate-aminotransférase, de la bilirubine sanguine, du cholestérol sanguin, des triglycérides sanguins, de la gamma-glutamyltransférase, gain pondéral, baisse du poids

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables étant signalés spontanément de manière volontaire par une population de taille incertaine, il n’est pas possible d’en estimer la fréquence de manière fiable ni d’établir de relation causale avec l’exposition au médicament.

Les effets indésirables suivants ont été observés durant la période de pharmacovigilance : palpitations, tachycardie, réactions d’hypersensibilité (telles qu’anaphylaxie, œdème de Quincke, dyspnée, éruptions cutanées, œdème localisé/enflure locale, érythème).

Un cas de torsades de pointes a été signalé à la suite de l’administration concomitante de bilastine et de médicaments pouvant entraîner une prolongation de l’intervalle QT.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

La performance psychomotrice observée après la prise concomitante d’alcool et des comprimés de bilastine était semblable à celle observée après la prise d’alcool et d’un placebo (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie).

Une prudence particulière est de mise en cas d’administration d’antihistaminiques, y compris de Teva-Bilastine, à des patients chez qui on soupçonne un risque accru de torsades de pointes lors d’un traitement par un médicament qui prolonge l’intervalle QTc (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

9.3 Interactions médicament-comportement

Une étude a comparé l’effet des comprimés de bilastine et de la bilastine à 40 mg sur la capacité de conduire en temps réel avec celui d’un placebo et avec celui de l’hydroxyzine administrée à raison de 50 mg. Après un jour ou une semaine de traitement, l’effet de la bilastine sur la conduite ne différait pas de celui du placebo ; cela dit, les patients doivent néanmoins être informés que dans de très rares cas, certaines personnes éprouvent de la somnolence, ce qui peut nuire à leur capacité à conduire ou à utiliser des machines.

9.4 Interactions médicament-médicament

Kétoconazole et érythromycine

L’administration concomitante de bilastine et de kétoconazole ou d’érythromycine a entraîné une augmentation de l’ASC et de la C_max de la bilastine de respectivement 2 et 2 à 3 fois, ce qui peut s’expliquer par une interaction avec les transporteurs d’efflux intestinaux, étant donné que la bilastine est un substrat de la P-gp et qu’elle n’est pas métabolisée.

Dans une étude à répartition aléatoire croisée à 5 facteurs contrôlée par placebo et agent actif et menée à double insu chez 30 adultes en bonne santé ayant reçu 20 mg/jour de bilastine seule ou en concomitance avec 400 mg de kétoconazole pendant 4 jours, l’évaluation des ÉCG a fait ressortir une prolongation statistiquement significative de l’intervalle QTcF se déclinant de la manière suivante : différence moyenne positive, par rapport au placebo, à 1 h et à 3 h après l’administration de la dose le jour 4, atteignant un maximum de 4,0 ms à 1 h (IC_{90 %} : 1,20 – 6,73) dans le cas de la bilastine seule ; prolongation soutenue le jour 4 entre 0,5 h et 12 h, inclusivement, atteignant une différence moyenne maximale, par rapport au placebo, de 10,0 ms (IC_{90 %} : 6,49 – 13,43) à 1 h dans le cas du traitement combiné. Les autres produits médicinaux qui sont des substrats ou des inhibiteurs de la P-gp (comme la cyclosporine) peuvent, de manière semblable, faire augmenter les concentrations plasmatiques de bilastine.

Diltiazem

L’administration concomitante de comprimés de bilastine et de 60 mg de diltiazem s’est soldée par une augmentation de 50 % de la C_max de la bilastine. Cet effet, qui ne semble pas avoir d’incidence sur le profil d’innocuité de la bilastine, peut s’expliquer par une interaction avec les transporteurs d’efflux intestinaux.

Lorazépam

L’administration concomitante de comprimés de bilastine et de 3 mg de lorazépam pendant 8 jours n’a pas accentué les effets dépresseurs du lorazépam sur le SNC.

Médicaments qui prolongent l’intervalle QTc

L’administration concomitante de bilastine et d’autres médicaments qui prolongent l’intervalle QTc n’est pas recommandée.

Inhibiteurs de la glycoprotéine P

Les inhibiteurs de la glycoprotéine P peuvent faire augmenter les taux plasmatiques de bilastine, aussi l’utilisation de ces médicaments en concomitance avec la bilastine n’est-elle pas recommandée. Les macrolides, les inhibiteurs de la protéase du VIH et certains antifongiques azolés constituent quelques-uns des médicaments qui inhibent la glycoprotéine P (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Médicaments entraînant une déplétion des électrolytes

L’administration concomitante de bilastine et de médicaments qui peuvent provoquer un déséquilibre électrolytique n’est pas recommandée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

9.5 Interactions médicament-aliments

Comprimé de 20 mg

La C_max, l’ASC_T et l’ASC_I de la bilastine plasmatique observées chez des sujets ayant reçu le médicament après la consommation d’un repas riche en matières grasses et en calories étaient d’environ 33 %, 17 % et 18 % inférieures, respectivement, à celles observées chez des sujets ayant reçu les comprimés de bilastine à jeun. La C_max, l’ASC_T et l’ASC_I de la bilastine plasmatique observées chez des sujets ayant reçu le médicament après la consommation d’un petit déjeuner faible en matières grasses et en calories étaient d’environ 25 %, 26 % et 25 % inférieures, respectivement, à celles observées chez des sujets ayant reçu les comprimés de bilastine à jeun. Les essais cliniques de phase III ont été menés chez des sujets à jeun, afin d’assurer que leur exposition clinique à la bilastine soit appropriée.

Jus de pamplemousse

La consommation de jus de pamplemousse en concomitance avec l’administration des comprimés de bilastine réduit d’environ 30 % la biodisponibilité de la bilastine. La consommation concomitante d’autres jus de fruits peut également réduire la biodisponibilité de la bilastine. L’ampleur de cette diminution peut varier selon les producteurs et les types de jus de fruits. L’origine de cette interaction est l’inhibition de l’OATP1A2, transporteur d’influx dont la bilastine est un substrat. Les produits médicinaux qui sont des substrats ou des inhibiteurs de l’OATP1A2, comme le ritonavir ou la rifampicine, peuvent également faire chuter les concentrations plasmatiques de bilastine.

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales

Les interactions entre ce médicament et les plantes médicinales n’ont pas été étudiées.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Aucune interaction n’a été observée entre ce médicament et les épreuves de laboratoire.

10

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

La bilastine est un antihistaminique ; ses principaux effets découlent de l’inhibition sélective des récepteurs H₁ périphériques. L’activité antihistaminique de la bilastine a été documentée dans divers modèles animaux et humains. La bilastine présente une affinité modérée à élevée pour les récepteurs H₁, mais elle n’en a aucune pour les récepteurs muscariniques, sérotoninergiques, dopaminergiques et noradrénergiques. La bilastine, a-t-on montré, se distribue de manière limitée dans le cerveau après administration orale.

10.2 Pharmacodynamie

Pharmacologie non clinique

Pharmacodynamie

Découlant de l’antagonisme sélectif des récepteurs H₁, les effets de la bilastine ont été observés in vitro, dans des organes isolés, ainsi qu’in vivo lors d’études de pharmacologie non cliniques. In vitro, la bilastine a déplacé la pyrilamine — antagoniste des récepteurs H₁ — du récepteur H₁ recombinant humain avec un Ki de 64 nM (30 ng/mL). La bilastine n’a pas modifié, en concentrations respectives de 100 µM et 30 µM, les effets médiés par les récepteurs H₂ et H₃ dans des organes animaux isolés ; elle ne s’est pas liée non plus aux récepteurs H₄ recombinants humains à la concentration de 10 µM. Dans des modèles animaux in vivo d’anaphylaxie, l’administration orale d’une dose unique de bilastine a produit une réduction dose-dépendante de l’augmentation de la perméabilité capillaire induite par allergènes, avec une DE₅₀ d’environ 6 mg/kg. La bilastine n’a présenté aucune efficacité dans des modèles murins de réactions d’hypersensibilité de types III et IV.

Pharmacologie relative à l’innocuité

Les études de pharmacologie non cliniques relatives l’innocuité de la bilastine ont évalué ses effets non seulement sur les principaux organes, l’appareil cardiovasculaire, les poumons et le système nerveux central, mais aussi sur l’appareil digestif. Dans deux études distinctes, la bilastine a produit une suppression concentration-dépendante des courants de queue hERG dans des cellules HEK 293 transfectées de manière stable. Les valeurs de la CI₅₀, établies d’après les concentrations nominales, étaient de respectivement 6,5 µM et 17,17 µM. Dans l’oreillette isolée du cobaye, la bilastine n’a pas eu d’incidence sur l’intensité ou la fréquence des battements cardiaques à la concentration de 100 µM. Chez des chiens conscients surveillés par télémétrie, l’administration d’une dose orale unique de 10, 30 ou 100 mg/kg de bilastine a causé une prolongation dose-dépendante de l’intervalle QTc aux doses de 30 et de 100 mg/kg, et, à la dose la plus élevée uniquement, une réduction de la tension artérielle systolique et diastolique. Une diminution de la fréquence cardiaque et une prolongation de l’espace PR ont également été observées aux doses de 30 et de 100 mg/kg. Dans une seconde étude menée chez le chien, ces mêmes doses n’ont produit aucun effet sur ces paramètres. Après administration d’une dose unique par voie orale, la bilastine n’a eu qu’un effet minime, voire nul, sur le système nerveux central. L’administration d’une dose orale de 1000 mg/kg a augmenté temporairement la vigilance chez le rat, tandis que chez la souris, une diminution modérée de l’activité motrice a été observée avec une dose de 800 mg/kg. Chez le rat, l’administration de doses orales allant jusqu’à 1000 mg/kg n’a pas affecté les paramètres respiratoires. La bilastine n’a eu aucun effet sur la sécrétion gastrique après l’administration intraduodénale de 100 mg/kg chez le rat ; elle n’a pas eu d’effet non plus sur la motilité intestinale de la souris après administration de doses orales allant jusqu’à 300 mg/kg.

Pharmacologie clinique

Des études menées chez des adultes en bonne santé montrent que l’administration d’une dose de 20 mg de bilastine inhibe pendant 24 heures les réactions papulo-érythémateuses induites par l’histamine, ainsi que les éruptions urticariennes d’œdème et d’érythème provoquées par le froid.

Lors d’une étude en chambre climatique, il a été montré que l’action de la bilastine débute 1 heure après l’administration du médicament et qu’elle dure 26 heures.

Dans les essais cliniques contrôlés, le profil d’innocuité de la bilastine administrée à la dose recommandée de 20 mg une fois par jour était comparable à celui du placebo eu égard au SNC, et la fréquence de somnolence n’était pas statistiquement différente de celle observée avec le placebo. L’administration de doses quotidiennes de bilastine allant jusqu’à 40 mg n’a pas eu d’effet sur la performance psychomotrice dans les essais cliniques, ni sur la performance des sujets lors d’une épreuve standard de conduite automobile.

Électrophysiologie cardiaque : Une étude à répartition aléatoire croisée à 5 facteurs contrôlée par placebo et agent actif a été menée en double insu chez 30 adultes en bonne santé, afin d’évaluer les effets électrocardiographiques de la bilastine. La bilastine a été testée à la dose thérapeutique de 20mg/jour ainsi qu’à la dose suprathérapeutique de 100 mg/jour, toutes deux administrées pendant quatre jours.

Les deux doses, 20 mg/jour et 100 mg/jour, ont été associées à une prolongation concentration-dépendante de l’intervalle QTcF (QTcF = QT/RR^⅓). Le jour 4 du traitement, une différence moyenne positive statistiquement significative a été observée 1 h et 3 h après l’administration entre le médicament (dose thérapeutique de 20 mg/jour) et le placebo, différence moyenne qui a culminé à 1 h, atteignant une valeur de 4,0 ms (IC_{90 %} : 1,20 – 6,73).

Le jour 4 du traitement à la dose suprathérapeutique de 100 mg/jour, une prolongation statistiquement significative de l’intervalle QTcF a été observée à 5 instants consécutifs entre 0,5 et 3 heures après l’administration, la différence moyenne maximale entre l’intervalle QTcF observé avec le médicament et celui observé avec le placebo atteignant 6,0 ms (IC_{90 %} : 2,59 – 9,48) à 2 heures (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, EFFETS INDÉSIRABLES, INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, SURDOSAGE).

L’administration de doses de bilastine de 20 mg/jour et de 100 mg/jour pendant quatre jours n’a pas eu d’incidence sur la durée du complexe QRS, ni sur l’espace PR ou la fréquence cardiaque.

10.3 Pharmacocinétique

Pharmacocinétique préclinique

La bilastine est biodisponible par voie orale chez la souris, le rat, le lapin et le chien. Les concentrations plasmatiques de la bilastine varient grandement d’un animal à l’autre, certaines études faisant état de concentrations de pointe multiples après l’administration orale. Chez le rat, l’exposition observée après gavage semble plus élevée chez les femelles que chez les mâles. Les études sur la distribution de la bilastine marquée au ¹⁴C indiquent que la distribution périphérique du médicament est limitée chez le rat, et que les organes présentant les plus fortes concentrations de radioactivité sont le foie et le rein. Des niveaux détectables ont persisté pendant une période allant jusqu’à 14 jours dans l’œil et l’uvée du rat pigmenté, ce qui indique que le composé se lie à la mélanine. Chez des rates gravides, on a observé le passage d’une faible quantité de radioactivité à travers la barrière placentaire vers les tissus fœtaux. Les mécanismes à l’origine de ce phénomène n’ont pas été élucidés, mais un traitement préalable par un inhibiteur puissant de la P-gp a produit une hausse significative de l’exposition. La liaison de la bilastine aux protéines plasmatiques était modérée et sa distribution dans les érythrocytes était limitée. La bilastine est peu métabolisée chez l’animal, in vitro comme in vivo. La bilastine est excrétée rapidement après son administration orale chez le rat et le chien. La quantité récupérée dans l’urine s’élève à respectivement 7 % – 12 % et 4 % – 6 %, le reste se retrouvant dans les selles. Chez des rats ayant subi une canulation biliaire, 17 % de la dose administrée a été excrétée dans la bile.

Lors d’une étude sur la lactation, de la bilastine a été décelée dans le lait de rates allaitantes auxquelles une dose orale unique de 20 mg/kg avait été administrée. Les concentrations observées dans le lait équivalaient à environ la moitié des concentrations plasmatiques. On ignore la pertinence de ces résultats pour l’être humain.

Pharmacocinétique clinique

La pharmacocinétique de la bilastine a été étudiée chez des volontaires sains ayant reçu une dose orale unique de 20 mg.

Les résultats sont présentés dans le tableau 4 ci-dessous.

Tableau 4 – Paramètres pharmacocinétiques de la bilastine après administration d’une dose orale unique de 20 mg (n = 12)

# : Médiane et intervalle

Les données pharmacocinétiques obtenues chez 310 volontaires en bonne santé enrôlés dans plusieurs études de phase I ont été combinées au sein d’un modèle pharmacocinétique de population bicompartimental, ce qui a donné une t_1/2β de 14,53 h, une ASC de 1104,97 ng•h/mL, une C_max de 220,08 ng/mL et un t_max de 1,29 h.

Absorption

La bilastine est absorbée rapidement après administration orale, le temps requis pour que la concentration plasmatique atteigne sa valeur maximale étant de 1,13 heure. Aucune absorption du médicament n’a été observée au bout de 14 jours chez des sujets ayant reçu des doses quotidiennes allant de 20 à 100 mg. La biodisponibilité absolue de la bilastine est de 61 %.

L’administration de Teva-Bilastine après la consommation d’un repas dont la teneur en lipides et en calories passe de faible à élevée entraîne une diminution significative de la C_max, de l’ASC_T et de l’ASC_I [voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament].

Distribution

Des études in vitro et in vivo ont montré que la bilastine est un substrat de la P-gp (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES / Interactions médicament-médicament) et de l’OATP (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES / Interactions médicament-aliments). La bilastine ne semble pas être un substrat du transporteur BCRP ou des transporteurs rénaux OCT2, OAT1 et OAT3. D’après les études in vitro, la bilastine ne devrait pas inhiber les transporteurs suivants dans la circulation générale : MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT2 et NTCP. Une inhibition a été détectée dans le cas de la P-gp, de l’OATP2B1 et de l’OCT1, mais il s’agissait d’une inhibition légère, la CI₅₀ estimée s’élevant à ≥ 300 µM, valeur nettement plus élevée que la C_max plasmatique clinique calculée. D’après ces résultats toutefois, la possibilité que la bilastine inhibe les transporteurs présents dans la muqueuse intestinale, comme la P-gp, ne peut être exclue.

Aux doses thérapeutiques, la bilastine se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion de 84 % à 90 %.

Métabolisme

La bilastine ne subit pas de métabolisme important chez l’être humain (voir Élimination). D’après des études in vitro et in vivo, la bilastine n’est ni un inducteur, ni un inhibiteur des isoformes du CYP450. En effet, des études menées avec des tissus hépatiques (microsomes et hépatocytes) d’origine humaine ont montré que la bilastine, à diverses doses, interagit peu, voire pas du tout avec les isoformes du CYP.

Élimination

Dans une étude de bilan massique menée chez des volontaires sains ayant reçu une dose unique de 20 mg de bilastine marquée au ¹⁴C, environ 90 % de la bilastine administrée s’est retrouvée telle quelle dans l’urine (28,3 %) et les fèces (66,5 %). La demi-vie d’élimination moyenne calculée chez les volontaires en bonne santé dans le modèle pharmacocinétique de population était de 14,5 h.

Linéarité

La pharmacocinétique de la bilastine est linéaire dans l’intervalle des doses étudiées (5 à 220 mg) et présente une faible variabilité interindividuelle.

Populations et cas particuliers

• Enfants : L’administration de Teva-Bilastine n’est pas autorisée chez les enfants de moins de 12 ans. Vu l’absence de données concernant cette population, Teva-Bilastine ne doit pas être administré chez les enfants de moins de 4 ans et de 16 kg.

• Personnes âgées : L’innocuité et l’efficacité des comprimés de bilastine chez les plus de

  65 ans ont été démontrées chez un nombre limité de sujets (n = 34) enrôlés dans des études cliniques contrôlées. D’autres données sur l’innocuité ont été fournies par une étude ouverte menée chez 150 patients traités en raison d’urticaire et/ou de rhinite allergique. Les paramètres pharmacocinétiques des comprimés de bilastine sont comparables chez les patients de > 65 ans et chez les sujets plus jeunes, aussi considère-t-on qu’aucun ajustement posologique n’est nécessaire dans cette population de patients.

• Sexe : Aucune différence statistiquement significative liée au sexe n’a été observée eu égard aux paramètres pharmacocinétiques de la bilastine.
• Insuffisance hépatique : On ne dispose d’aucune donnée sur la pharmacocinétique de la bilastine chez les insuffisants hépatiques. La bilastine ne subit pas de métabolisme important chez l’être humain, si bien que la majorité de la dose administrée est excrétée telle quelle. Étant donné que les résultats de l’étude menée chez des insuffisants rénaux indiquent que la bilastine est éliminée principalement par voie rénale, l’excrétion biliaire devrait tout au plus être minime. Par conséquent, la pharmacocinétique de la bilastine ne devrait pas être influencée de façon cliniquement pertinente par une modification quelconque de la fonction hépatique.

• Insuffisance rénale : Les comprimés de bilastine ont fait l’objet d’une étude menée chez

  24 adultes de sexe masculin ou féminin, dont 6 étaient des témoins en bonne santé, et 18 souffraient d’insuffisance rénale légère (n = 6), modérée (n = 6) ou grave (n = 6). Au cours des 12 premières heures après l’administration, les concentrations plasmatiques moyennes de bilastine étaient généralement plus élevées chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique que chez ceux du groupe témoin. L’ASC et la C_max moyennes de la bilastine étaient plus élevées chez les insuffisants rénaux que chez les sujets en bonne santé. En effet, l’ASC_0-∞ moyenne est passée de 737,4 ng•h/mL chez les sujets en bonne santé, à 1708,5 ng•h/mL chez les sujets atteints d’insuffisance rénale grave. La C_max moyenne est quant à elle passée de 144,0 ng/mL chez les sujets en bonne santé, à 271,1 ng/mL chez les sujets atteints d’insuffisance rénale modérée. Le t_max médian et la constante d’élimination de la bilastine ne semblent pas avoir présenté de différence substantielle entre les sujets sains et les insuffisants rénaux. S’établissant à respectivement 8,7 L/h et 4,0 L/h, la clairance rénale la plus élevée a été observée chez les sujets en bonne santé, et la plus faible, chez les sujets atteints d’insuffisance rénale grave. L’excrétion urinaire de la bilastine était essentiellement complète chez tous les sujets à la fin de l’intervalle de prélèvement de 48 à 72 heures, et comme le montre le graphique de l’excrétion urinaire en fonction du temps, les courbes étaient essentiellement parallèles d’un groupe à l’autre.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver à la température ambiante, entre 15 °C et 30 °C.

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Conserver hors de la portée et de la vue des enfants.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Bilastine

Dénomination systématique : Acide 2-[4-[2-[4-[1-(2-éthoxyéthyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl]pipéridin-1-yl]éthyl]phényl]-2-méthylpropanoïque

Formule et masse moléculaires : C₂₈H₃₇N₃O₃ ; 463,61 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline de couleur blanche à blanc cassé.

Solubilité :

Pratiquement insoluble

dans :

Eau, acétate d’éthyle, toluène, cyclohexane, 2-méthoxy-2-méthylpropane, tampons de pH 4,5, 6,0, 6,8 et 8,0

Insoluble dans :

Très légèrement soluble

dans :

Acétonitrile

Diméthylsulfoxyde

Légèrement soluble

dans :

Méthanol

À peine soluble dans : Chlorure de méthylène, tampon pH 1,2

Soluble dans : Chloroforme

pKa : 4,15 ± 0,06 par spectrophotométrie UV et 4,18 par HPLC. Hygroscopicité : La bilastine n’est pas hygroscopique lorsque testée à la température ambiante (25,1 ± 0,1 °C) et dans des conditions d’humidité relative de 85 %.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Plan des essais et caractéristiques démographiques des études

Efficacité dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière

Caractéristiques démographiques des études et plan des essais

L’efficacité clinique de la bilastine en comprimés de 20 mg dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière (RAS) a été évaluée dans trois essais cliniques à répartition aléatoire contrôlés par placebo et agent actif, menés à double insu en groupes parallèles (BILA 1003/RAE, BILA 1704/RAE, and BILA 0802/RAE). Au total, 2359 patients y ont été répartis aléatoirement, les uns devant recevoir la bilastine, les autres un placebo ou un agent de comparaison actif (desloratadine à 5 mg ou cétirizine à 10 mg).

Tableau 5 – Résumé des caractéristiques démographiques des essais cliniques sur la rhinite allergique saisonnière

Dans les études pivots de phase III sur la RAS, le critère de jugement primaire de l’efficacité était la variation de l’aire sous la courbe (ASC) du score total des symptômes (STS) entre le début et la fin de l’étude (jour 14).

Le STS était composé du score total réflectif des symptômes nasaux (STSNr) et du score total réflectif des symptômes non nasaux (STSNNr).

Le STSNr reposait sur l’évaluation réflective biquotidienne (matin et soir) de quatre symptômes nasaux, à savoir : la rhinorrhée, la congestion nasale, les démangeaisons nasales et les éternuements, cotés au moyen d’une échelle de quatre points (0 [aucun symptôme] à 3 [symptômes graves]).

Le STSNNr comprenait quatre symptômes non nasaux évalués comme ci-dessus, à savoir : les démangeaisons oculaires, le larmoiement, les rougeurs oculaires et les démangeaisons de l’oreille et/ou du palais (ce dernier paramètre n’a été évalué que dans l’étude BILA 1003/RAE).

Dans une étude, les patients ont également coté ces symptômes de manière spontanée.

Les variations du STSNr, du STSNNr, du STS et de la qualité de vie (QdV) depuis le début de l’étude ont été évalués en tant que variables secondaires.

Dans deux des essais (BILA 1003/RAE et BILA 1704/RAE), la bilastine s’est révélée plus efficace que le placebo. Dans le troisième essai (BILA 0802/RAE), ni la bilastine, ni l’agent actif témoin, à savoir la cétirizine, ne se sont distingués du placebo. Les résultats de cette étude ne sont donc pas présentés ici.

14.2 Résultats d’étude

BILA 1003/RAE

Comme le montre le tableau 6, une différence statistiquement significative a été observée entre les patients sous bilastine et les patients sous placebo relativement à la variation de l’ASC du STS entre le début et la fin de l’étude, critère de jugement primaire de l’efficacité. D’autre part, aucune différence n’a été observée dans le cas de l’agent de comparaison actif (résultats non présentés).

Tableau 6 – Étude BILA 1003/RAE sur la RAS – Score total des symptômes – Aire sous la courbe

(Population en ITT)

¹ Test de Tukey

Les scores des symptômes de chaque composante individuelle compris dans le groupe total de symptômes étaient eux aussi différents chez les patients sous bilastine et chez les patients sous placebo (Tableau 7).

Tableau 7 – Étude BILA 1003/RAE sur la RAS – Résumé des principaux résultats secondaires

(Population en ITT)

QdV_RC – Questionnaire sur la qualité de vie liée à la rhinoconjonctivite ; STS – Score total des symptômes ; STSNNr

• Score total réflectif des symptômes non nasaux ; STSNr – Score total réflectif des symptômes nasaux

BILA 1704/RAE

Tableau 8 – Étude BILA 1704/RAE sur la RAS – Score total des symptômes – Aire sous la courbe

(Population en ITT)

¹ Test de Tukey

Les scores des symptômes de chaque composante individuelle compris dans le groupe total de symptômes étaient eux aussi différents chez les patients sous bilastine et chez les patients sous placebo (Tableau 9).

Tableau 9 – Étude BILA 1704/RAE sur la RAS – Résumé des principaux résultats secondaires

(Population en ITT)

STS –Score total des symptômes ; STSNNr – Score total réflectif des symptômes non nasaux ; STSNr – Score total réflectif des symptômes nasaux

Le délai d’action de la bilastine a été évalué dans une unité d’exposition environnementale chez des patients atteints de rhinite allergique ayant reçu une dose unique. Il a ainsi été constaté que le délai d’action de la bilastine, après administration par voie orale, est d’une heure.

Efficacité contre l’urticaire chronique spontanée

Caractéristiques démographiques des études et plan des essais

L’efficacité de la bilastine dans le traitement de l’urticaire chronique spontanée a été évaluée dans deux essais cliniques multicentriques à répartition aléatoire d’une durée de 4 semaines, contrôlés par placebo et menés à double insu chez des patients de 18 à 76 ans atteints d’urticaire chronique spontanée. Les deux essais comprenaient : un essai de détermination de la posologie d’une durée de 4 semaines pour le premier (BILA 0601/UCI), et un essai d’évaluation de l’efficacité d’une dose unique, d’une durée de 4 semaines également, pour le second (BILA 2006/UCI). Ces essais comprenaient 742 patients, 229 de sexe masculin et 513 de sexe féminin. La plupart d’entre eux (> 90 %) étaient de race blanche et leur âge moyen était de 41,5 ans. Au total, 339 patients ont reçu la bilastine (parmi ces derniers, 230 ont reçu 20 mg une fois par jour) et 237 ont reçu le placebo.

Tableau 10 – Résumé des caractéristiques démographiques des essais cliniques sur l’urticaire chronique spontanée

L’efficacité a été évaluée à partir des cotes que les patients ont attribuées aux symptômes urticariens réflectifs — intensité des démangeaisons, nombre de papules œdémateuses et taille maximale des papules œdémateuses — chacun étant évalué sur une échelle de 0 à 3. Le critère de jugement primaire de l’efficacité était la variation, par rapport au début, du score total moyen des symptômes (STS) le matin et le soir, lequel était défini par la somme du score d’intensité des démangeaisons, du score du nombre de papules œdémateuses et du score de la taille maximale des papules œdémateuses sur une période de traitement de 28 jours.

Résultats d’étude

BILA 0601/UCI

Tableau 11 – Étude BILA 0601/UCI sur l’UCS – Variation du score total des symptômes entre le début de l’étude et le jour 28 (Population PP)

¹ Test t

Les scores des symptômes de chaque composante individuelle compris dans le groupe total de symptômes étaient eux aussi différents chez les patients sous bilastine et chez les patients sous placebo (Tableau 12).

Tableau 12 – Étude BILA 0601/UCI sur l’UCS – Résumé des résultats secondaires

(Population PP)

ICG : Impression clinique globale ; SID : Score d’intensité des démangeaisons ; SNPO : Score du nombre de papules œdémateuses ; STMPO : Score de la taille maximale des papules œdémateuses

BILA 2006/UCI

Tableau 13 – Étude BILA 2006/UCI sur l’UCS – Variation, par rapport au début, du STS le matin et le soir sur une période de traitement de 28 jours (Population en ITT)

¹Test de Tukey

Tableau 14 – Étude BILA 2006/UCI sur l’UCS – Résumé des résultats secondaires (Population en ITT)

ICG : Impression clinique globale ; SID : Score d’intensité des démangeaisons ; SNPO : Score du nombre de papules œdémateuses ; STMPO : Score de la taille maximale des papules œdémateuses

L’efficacité de la bilastine a été étudiée chez les adultes et les adolescents. Les données probantes concernant l’efficacité du produit contre l’urticaire chronique spontanée chez les adultes et les adolescents peuvent être extrapolées aux adolescents, car il a été démontré que l’exposition générale faisant suite à l’administration d’une dose de 20 mg de bilastine chez les adolescents de 12 à 17 ans est équivalente à celle observée chez les adultes avec une dose de 20 mg. L’extrapolation des données provenant des études menées chez les adultes et les adolescents est jugée recevable pour ce produit, car la physiopathologie de la rhinite allergique et de l’urticaire est la même dans tous les groupes d’âge.

14.3 Étude de biodisponibilité comparative

Le tableau ci-après présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de comprimés de bilastine — Teva-Bilastine (Teva Canada Ltée) et ^PrBLEXTEN® (Aralez Pharmaceuticals Canada Inc.) —, mesurés lors d’une étude de bioéquivalence croisée à double insu comprenant deux traitements administrés sous forme de dose orale unique à 42 adultes à jeun en bonne santé ayant fait l’objet d’une répartition aléatoire. Le tableau ci-dessous présente un résumé des données de biodisponibilité comparative provenant des 42 sujets inclus dans l’analyse statistique.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ Comprimés Teva-Bilastine (bilastine) de 20 mg (Teva Canada Limitée).

² Comprimés ^PrBLEXTEN® (bilastine) de 20 mg (Aralez Pharmaceuticals Canada Inc.).

³ Exprimé sous forme de médiane (min.-max.) uniquement.

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV%) uniquement.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicité d’une dose unique

Le degré de toxicité aiguë de la bilastine administrée par voie orale est faible, si bien qu’aucun signe clinique ni décès n’ont été observés après l’administration d’une dose orale unique de 2000 mg/kg chez le rat et de 5000 mg/kg chez la souris. Dans le cas de la voie IV, les effets létaux d’une dose unique de bilastine se sont manifestés à partir de 60 mg/kg chez le rat et de 30 mg/kg chez la souris. Chez le rat comme chez la souris, le décès est survenu dans les 5 minutes suivant l’administration de la dose et a été précédé de signes tels que convulsions tonico-cloniques, prostration et/ou dyspnée. La plus faible dose non létale a été de 45 mg/kg chez le rat et de 20 mg/kg chez la souris. Les concentrations plasmatiques de bilastine ont été déterminées à la suite de l’administration i.v. du produit chez le rat ; à la dose de 50 mg/kg, les concentrations mesurées dans le premier prélèvement (soit 10 minutes après l’administration i.v.) étaient plus de 190 supérieures à la C_max produite chez l’être humain par la dose maximale recommandée (DMRH).

Toxicité de doses répétées

Des études sur la toxicité de doses répétées de bilastine ont été effectuées chez la souris, le rat et le chien, études dont la durée s’est étalée jusqu’à respectivement 13, 26 et 52 semaines. La toxicité de la bilastine administrée quotidiennement par voie i.v. pendant 4 semaines a été évaluée chez le rat et le chien.

L’administration orale de doses de bilastine allant jusqu’à 2000 mg/kg/jour chez la souris et le rat et jusqu’à 800 mg/kg/jour chez le chien n’a pas produit de signe chez la souris mais s’est accompagnée de signes cliniques transitoires chez le rat et le chien (salivation chez le rat ; vomissements, salivation, selles molles/diarrhée et diminution de l’activité chez le chien). À la fin de la période de traitement de 52 semaines, l’intervalle QTc accusait une légère hausse chez les chiens qui avaient reçu la dose orale de 800 mg/kg/jour. Les altérations clinico-pathologiques observées chez le rat et le chien étaient généralement légères, sont survenues à des doses élevées et se sont révélées réversibles après une période de sevrage de 2 à 8 semaines. Des altérations du foie et de la glande thyroïde ont été notées chez la souris et le rat, altérations qui ont été considérées comme étant une réponse adaptative. Une augmentation des anomalies morphologiques des spermatozoïdes épididymaires a été observée après 52 semaines de traitement à la dose de 800 mg/kg chez le chien, et un mâle a présenté une réduction de la motilité de ses spermatozoïdes. Aucune altération histopathologique des testicules ou de la prostate n’a été observée dans l’étude de 52 semaines menée chez le chien.

Aucun signe clinique n’a été noté chez le rat après 4 semaines de traitement à des doses quotidiennes i.v. allant jusqu’à 50 mg/kg/jour, mais 4 des 58 animaux ayant reçu la dose de 50 mg/kg/jour ont été trouvés morts. En ce qui concerne le rein, une hypertrophie minime à légère des tubules proximaux de la région cortico-médullaire a été observée à la dose de 50 mg/kg/jour. Tous les chiens ont survécu à l’administration i.v. de 60 mg/kg/jour pendant 4 semaines ; une augmentation dose-dépendante de la fréquence des tremblements et des claquements de la mâchoire a été observée à toutes les doses (≥ 30 mg/kg/jour), et des vomissements ont été remarqués durant et après l’administration des doses de 40 et de 60 mg/kg/jour. Une augmentation de la gravité des thromboses veineuses observées au point d’injection et aux alentours de ce dernier a été notée à la dose de 60 mg/kg/jour. Aucun effet sur les paramètres cardiovasculaires ni altération de la morphologie ou de la motilité des spermatozoïdes épididymaires n’ont été observés après l’administration i.v. chez le chien.

La dose sans effet nocif observable (DSENO) a été déterminée pour toutes les manifestations observées dans les études sur l’administration de doses orales ou i.v. répétées. À la DMRH, la marge d’innocuité est d’au moins 10 relativement à la C_max clinique et à l’ASC, et pour la plupart des observations, elle s’élève à plusieurs centaines.

Génotoxicité

La bilastine ne s’est pas révélée mutagène à des concentrations allant jusqu’à 2000 μg/plaque lors des épreuves de mutations bactériennes. Elle ne s’est pas révélée clastogène non plus à des concentrations allant jusqu’à 500 μg/mL lors d’une recherche d’aberrations chromosomiques dans des lymphocytes humains. Chez la souris, l’administration de doses orales uniques de 2000 mg/kg de bilastine n’a pas induit d’effets clastogènes dans le test du micronoyau in vivo.

Carcinogénicité

Aucune augmentation de la fréquence des tumeurs n’a été observée, lors des études de carcinogénicité menées chez le rat et la souris, à des doses de bilastine allant jusqu’à 2000 mg/kg/jour chez la souris et 1200 mg/kg/jour chez le rat, doses ayant été ajoutées à l’alimentation pendant un maximum de 104 semaines et produisant, à ce moment-là, une ASC > 100 supérieure à celle produite par la DMRH. Lors de l’étude de carcinogénicité menée chez le rat, une urolithiase a été notée chez les femelles ayant reçu 1200 mg/kg/jour. À la DSENO de 700 mg/kg/jour pour cette observation, les ASC étaient > 200 fois supérieures aux valeurs cliniques obtenues avec la DMRH.

Toxicité relative à la reproduction

Chez le rat, l’administration quotidienne de doses orales de bilastine allant jusqu’à 1000 mg/kg/jour avant et pendant l’accouplement ainsi qu’au début de la gestation n’a eu aucun effet sur la fertilité des femelles et des mâles, sur le nombre, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes épididymaires, et enfin sur le développement embryonnaire précoce. Chez des rates et des lapines gravides, l’administration quotidienne, par gavage, de doses orales de bilastine allant jusqu’à 1000 mg/kg/jour durant la période d’organogenèse majeure n’a pas entraîné de toxicité embryofœtale ni maternelle chez le rat. Chez le lapin, les observations cadrant avec un retard d’ossification chez les fœtus de mères ayant reçu une dose de 400 mg/kg/jour (dose toxique pour la mère) étaient probablement dues à la réduction de la consommation maternelle de nourriture, la DSENO ayant été établie à 110 mg/kg/jour. Au cours d’une étude sur le développement périnatal et postnatal, de la bilastine a été administrée par voie orale à des rates gravides (génération F0) à des doses de 75, 275 et 1000 mg/kg/jour du jour 6 de la gestation au jour 21 de l’allaitement. On n’a pas noté de signes cliniques chez les femelles traitées, ni d’effets sur la durée et l’indice d’accouplement ou de gestation ; toutes les femelles ont mis bas, ont allaité et se sont occupées normalement des ratons. À la dose élevée, une légère réduction du poids corporel et du gain pondéral a été observée pendant l’allaitement ; une femelle a subi une perte de 100 % après implantation. L’administration de bilastine aux mères n’a pas eu d’effet sur le développement, la fonction sensorielle et le développement moteur des ratons (génération F1). Le traitement des mères n’a eu aucun effet sur la capacité reproductive des ratons, ni sur celle de leur progéniture (génération F2). La DSENO était de 275 mg/kg/jour pour la génération F0 et de 1000 mg/kg/jour pour sa descendance. Les DSENO pour tous les paramètres reproducteurs du rat et du lapin étaient associées à des ASC > 50 fois plus élevées que l’exposition clinique à la DMRH.

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE

1. 1.

   Monographie de ^PrBLEXTEN® (comprimés orodispersibles, 10 mg ; comprimés, 20 mg ;

   solution orale, 2,5 mg/mL), Numéro de contrôle de la présentation : 241318, Aralez Pharmaceuticals Canada Inc. (10 août 2021).