Trioxyde D'Arsenic Pour Injection (Auro Pharma) : monographie de produit

MODIFICATIONS MAJEURES APPORTÉES RÉCEMMENT À L’ÉTIQUETTE

San Objet

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous‐sections qui ne s’appliquent pas au moment de l’autorisation ne sont pas inscrites.

MODIFICATIONS MAJEURES APPORTÉES RÉCEMMENT À L’ÉTIQUETTE .................................... 2 TABLE DES MATIÈRES .............................................................................................................. 2 PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4 1 INDICATIONS ................................................................................................................. 4

1.1 Enfants.................................................................................................................................. 4 1.2 Personnes âgées ................................................................................................................... 4 2 CONTRE‐INDICATIONS ................................................................................................... 4 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES .......................... 5 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .................................................................................. 6

4.1 Considérations posologiques ............................................................................................... 6 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique ................................................................. 6 4.3 Reconstitution ...................................................................................................................... 7 4.4 Administration ..................................................................................................................... 7 5 SURDOSAGE .................................................................................................................. 7 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT…………………………………………………………………………………8 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................... 8

7.1 Cas particuliers ................................................................................................................... 12 7.1.1 Grossesse ........................................................................................................................... 13 7.1.2 Allaitement ......................................................................................................................... 13 7.1.3 Enfants................................................................................................................................ 13 7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................................. 13 8 EFFETS INDÉSIRABLES .................................................................................................. 13

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................................... 13 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ................................................ 14 8.2.1 Effets indésirables observées au cours des essais cliniques – enfants .............................. 20 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques ........................ 21 8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ............................................................................ 23 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit .................................. 24 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES............................................................................ 24

9.1 Interactions médicamenteuses graves .............................................................................. 24 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ....................................................................... 25 9.3 Interactions médicament‐comportement ......................................................................... 25 9.4 Interactions médicament‐médicament ............................................................................. 25 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ........................................................................................ 27

10.1 Mode d’action .................................................................................................................... 27 10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................................. 27 10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................................ 29 11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ........................................................... 32 12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .......................................................... 32 PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................................ 33 13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ..................................................................... 33 14 ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................ 34

14.1 Essais cliniques par indication .............................................................................................. 34 15 MICROBIOLOGIE .......................................................................................................... 37 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ...................................................................................... 37 17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT À L’APPUI .................................................................... 41 RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT À L’INTENTION DES PATIENTS ............................... 42

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Trioxyde d’arsenic pour Injection (trioxyde d’arsenic) est indiqué :

• en traitement d’induction de la rémission et en consolidation chez le patient atteint de leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) réfractaire à un traitement à base d’un rétinoïde et d’une anthracycline, ou ayant rechuté après un tel traitement, et dont la LAP est caractérisée par la présence de la translocation (15;17) ou l’expression du gène PML‐RARα.

Cette indication est fondée sur un taux de réponse complète. La durée de la rémission induite par Trioxyde d’arsenic pour Injection n'a pas été déterminée.

On n’a pas évalué le taux de réponse sous Trioxyde d’arsenic pour Injection pour d’autres sous‐types de leucémie aiguë myéloïde.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité du produit n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 5 ans dont la LAP est en rechute.

On dispose de peu de données cliniques sur l’emploi de Trioxyde d’arsenic pour Injection chez les enfants et les adolescents de > 5 ans et de < 18 ans atteints de LAP en rechute ou réfractaire (voir 14 ESSAIS CLINIQUES).

Trioxyde d’arsenic doit être employé avec prudence chez les enfants et les adolescents. On doit toujours surveiller étroitement l’apparition d’effets toxiques chez ces patients, l’exposition à trioxyde d’arsenic étant probablement plus forte que chez les adultes (voir 10.3 Pharmacocinétique). La posologie du médicament doit être ajustée chez l’enfant ou l’adolescent obèse (voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : On dispose de peu de données cliniques sur l’emploi de Trioxyde d’arsenic pour Injection chez les personnes âgées atteintes de LAP réfractaire ou en rechute. La prudence est de rigueur dans cette population

2 CONTRE‐INDICATIONS

• Trioxyde d’arsenic pour Injection est contre‐indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la préparation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• L’emploi de Trioxyde d’arsenic pour Injection est contre‐indiqué pendant la grossesse et l’allaitement.

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions

• Syndrome de différenciation LAP

  Ce syndrome peut être mortel. Dès l’apparition de signes ou de symptômes évocateurs du syndrome, on doit amorcer une corticothérapie à forte dose (10 mg de dexaméthasone par voie i.v., 2 fois/jour) immédiatement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

• Effets toxiques aigus de nature cardiaque (trouble du rythme)

  • Le trioxyde d’arsenic peut allonger l’intervalle QT et entraîner un bloc auriculo‐ventriculaire complet. L’allongement de l’intervalle QT peut mener à une torsade de pointes, tachyarythmie ventriculaire polymorphe qui peut être mortelle (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).
  • Si le patient développe une syncope, une tachycardie ou une arythmie, il doit être hospitalisé afin d’être surveillé. On doit évaluer les électrolytes sériques et mettre fin au traitement par Trioxyde d’arsenic pour Injection (voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique).

  • Une surveillance particulière des paramètres électrocardiographiques et des électrolytes s’impose (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

    • Avant d’amorcer un traitement par Trioxyde d’arsenic pour Injection, on doit faire un ECG à 12 dérivations et doser les électrolytes sériques (potassium, calcium et magnésium) ainsi que la créatinine; les anomalies électrolytiques préexistantes (y compris l’hypokaliémie, l’hypocalcémie et l’hypomagnésémie) doivent aussi être corrigées.

• Si l’intervalle QTc dépasse 500 msec, des mesures correctives doivent être prises, et on doit ensuite réévaluer l’intervalle QTc à l’aide d’une série d’ECG avant d’envisager l’administration de Trioxyde d’arsenic pour Injection. Le traitement par Trioxyde d’arsenic pour Injection peut être amorcé si l’intervalle QTc est inférieur à 430 msec chez l'homme et à 450 msec chez la femme.

  • L’usage concomitant de médicaments qui allongent l’intervalle QT ou perturbent les taux d'électrolytes doit être évité (voir 9.4 Interactions médicament‐médicament).

• Encéphalopathie, dont certains cas ont été mortels) (voir 7 MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS, Neurologique)

• Trioxyde d’arsenic pour Injection doit être administré sous la supervision d’un médecin ayant de l’expérience dans la prise en charge des patients atteints de leucémie aiguë.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Trioxyde d’arsenic pour Injection doit être administré sous la supervision d’un médecin ayant de l’expérience dans la prise en charge des patients atteints de leucémie aiguë. On doit suivre les instructions de surveillance décrites à la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire.

Les anomalies électrolytiques préexistantes doivent être corrigées avant le début du traitement par Trioxyde d’arsenic pour Injection.

On ne doit pas administrer Trioxyde d’arsenic pour Injection aux patients dont l’intervalle QT/QTc de départ dépasse 500 msec, à moins d’adopter des mesures correctives et de réévaluer l’intervalle QT/QTc par des ECG en série.

L’établissement de la posologie en fonction du poids corporel total chez un patient obèse peut entraîner une concentration plasmatique et tissulaire des composés arsenicaux plus élevée que prévu. Chez le patient obèse, on doit surveiller de près l’apparition d'une réaction toxique aiguë et sévère à l’arsenic.

Le nombre total de doses de Trioxyde d’arsenic pour Injection ne doit pas dépasser le nombre maximal de doses recommandé pour les traitements d’induction et de consolidation.

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

On recommande le schéma d’administration ci‐après :

• Programme de traitement d’induction : Administrer Trioxyde d’arsenic pour Injection par voie intraveineuse à raison de 0,15 mg/kg/jour jusqu’à la rémission médullaire. Mettre fin au traitement en cas d’effets toxiques importants, dès leur apparition. Ne pas administrer plus de 60 doses, au total, pendant la phase d’induction.

• Programme de traitement de consolidation : Amorcer le traitement de consolidation de

  3 à 6 semaines après la fin de la phase d’induction. Administrer Trioxyde d’arsenic pour Injection par voie intraveineuse à raison de 0,15 mg/kg/jour pour un total de 25 doses réparties sur une période pouvant atteindre 5 semaines.

Chez un enfant ou un adolescent obèse, la dose doit être déterminée en fonction du poids corporel idéal.

Les patients dont l’intervalle QT/QTc absolu dépasse 500 msec pendant le traitement par Trioxyde d’arsenic pour Injection doivent être réévalués, et on doit prendre immédiatement des mesures pour corriger les facteurs de risque concomitants. L'interruption du traitement par Trioxyde d’arsenic pour Injection doit être envisagée.

Durant le traitement par Trioxyde d’arsenic pour Injection, la kaliémie doit demeurer supérieure à 4 mEq/L et la magnésémie, supérieure à 1,8 mg/dL.

Si le patient développe une syncope, une tachycardie ou une arythmie, il doit être hospitalisé aux fins de surveillance et de dosage des électrolytes. Le traitement par Trioxyde d’arsenic pour Injection doit être interrompu jusqu’à ce que l’intervalle QTc tombe sous le seuil de 460 msec, que les anomalies électrolytiques aient été corrigées et que la syncope et l'arythmie aient disparu.

4.3 Reconstitution

Trioxyde d’arsenic pour Injection doit être dilué dans 100 à 250 mL de solution injectable de dextrose à 5 %, USP, ou de chlorure de sodium à 0,9 %, USP, dans le respect des techniques d’asepsie et immédiatement après son retrait de la fiole. La fiole de Trioxyde d’arsenic pour Injection, à usage unique, ne contient pas d’agent de conservation. Jeter comme il se doit toute portion inutilisée de la fiole. Ne pas conserver la solution restante aux fins d’administration ultérieure.

4.4 Administration

Trioxyde d’arsenic pour Injection ne doit pas être mélangé à d’autres produits médicinaux ni administré dans le même cathéter intraveineux.

Trioxyde d’arsenic pour Injection est administré par perfusion intraveineuse sur une période de 1 à 2 heures. En cas de réactions vasomotrices aiguës, la perfusion peut durer jusqu’à 4 heures. Nul besoin d’installer un cathéter veineux central.

5 SURDOSAGE

En présence de symptômes évoquant une réaction toxique aiguë et sévère à l’arsenic (p. ex. convulsions, faiblesse musculaire et confusion), il faut cesser immédiatement l’administration de Trioxyde d’arsenic pour Injection et envisager le recours à un chélateur. En cas d’intoxication aiguë à l’arsenic, il est d’usage d’administrer du dimercaprol à une posologie de 3 mg/kg par voie intramusculaire toutes les 4 heures jusqu’à ce que les effets toxiques menaçant le pronostic vital de façon immédiate se soient atténués. En cas de surdosage, la surveillance par ECG est recommandée.

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Trioxyde d’arsenic pour Injection contient 2 mg/mL de trioxyde d’arsenic.

Le trioxyde d'arsenic pour injection est présenté sous forme de solution stérile, claire et incolore de 6 mL dans un flacon de verre clair de 10 mL avec un sceau d'aluminium et un sceau de couleur vert Willow, en flacons à usage unique dans des paquets de 10 flacons.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

Syndrome de différenciation LAP

Chez certains patients atteints de LAP et traités par trioxyde d’arsenic, des symptômes semblables à ceux d’un syndrome LAP‐acide rétinoïque (LAP‐AR) ou syndrome de différenciation LAP ont été observés. On devrait envisager ce diagnostic en présence de l’un des signes et des symptômes suivants : dyspnée, fièvre inexpliquée, gain pondéral, œdème périphérique, hypotension inexpliquée, insuffisance rénale aiguë ou insuffisance cardiaque congestive, à plus forte raison si la radiographie thoracique révèle la présence d’infiltrats pulmonaires interstitiels ou d’épanchements pleuropéricardiques avec ou sans hyperleucocytose. Ce syndrome peut être mortel. La prise en charge du syndrome n’a pas fait l’objet d’une étude approfondie, mais l’utilisation de corticostéroïdes à forte dose dès l’apparition des premiers signes semble atténuer les signes et les symptômes. Dès l’apparition de signes évocateurs du syndrome, on doit amorcer immédiatement une corticothérapie à forte dose (10 mg de dexaméthasone par voie i.v., 2 fois/jour), quelle que soit la numération leucocytaire, et la poursuivre pendant au moins 3 jours, jusqu’à ce que les signes et les symptômes se soient atténués. Il convient d’interrompre temporairement le traitement par Trioxyde d’arsenic pour Injection en présence d’un syndrome de différenciation LAP sévère (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Syndrome de lyse tumorale

On a signalé un syndrome de lyse tumorale chez l'un des sujets des essais cliniques traités par Trioxyde d’arsenic.

Cancérogenèse et mutagenèse

On n’a pas réalisé d’études en bonne et due forme sur le pouvoir carcinogène de la solution Trioxyde d’arsenic pour administration intraveineuse. On sait toutefois que le principe actif de Trioxyde d’arsenic pour Injection, à savoir le trioxyde d’arsenic, est carcinogène pour l’être humain (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Lors de tests in vitro visant à évaluer la capacité d’engendrer des mutations génétiques, l’arsenic s’est révélé inactif ou a fait montre d’une activité extrêmement faible. L’arsenic s’est révélé clastogène in vivo et in vitro (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Cardiovasculaire

Allongement de l’intervalle QT

On doit s’attendre à un allongement de l’intervalle QT pendant un traitement par le trioxyde d’arsenic. Des torsades de pointes et des morts subites ont également été signalées.

La torsade de pointes peut être asymptomatique ou se manifester par des étourdissements, des palpitations, des syncopes ou des crises convulsives. Si elle persiste, la torsade de pointes peut évoluer vers une fibrillation ventriculaire et la mort subite cardiaque.

Le risque de torsade de pointes est lié à l’ampleur de l’allongement de l’intervalle QT, ou à l’administration concomitante de médicaments qui allongent l’intervalle QT ou diminuent les taux d'électrolytes. La prise concomitante de médicaments qui allongent l’intervalle QT ou perturbent les taux d'électrolytes doit être évitée (voir 9.4 Interactions médicament‐médicament).

Si l’on suspecte un risque accru de torsade de pointes chez un patient, on doit se montrer particulièrement prudent pendant un traitement par Trioxyde d’arsenic pour Injection.

Voici une liste non exhaustive des facteurs de risque de torsade de pointes dans la population générale :

• sexe féminin;
• âge de 65 ans ou plus;
• intervalle QT/QTc plus long que la normale dès le départ;
• présence de variantes génétiques modifiant les canaux ioniques cardiaques ou les protéines régulatrices, en particulier le syndrome du QT long congénital;
• antécédents familiaux de mort subite cardiaque avant 50 ans;
• maladie cardiaque (p. ex. ischémie myocardique ou infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, hypertrophie ventriculaire gauche, cardiomyopathie, trouble de la conduction);
• antécédents d’arythmie (surtout arythmies ventriculaires, fibrillation auriculaire ou cardioversion récente en raison d’une fibrillation auriculaire);
• déséquilibres électrolytiques (p. ex. hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie) ou problèmes qui pourraient causer des déséquilibres électrolytiques (p. ex. troubles de l’alimentation);
• bradycardie (< 50 battements par minute);
• manifestations neurologiques aiguës (p. ex. hémorragie intracrânienne ou sous‐arachnoïdienne, accident vasculaire cérébral, traumatisme intracrânien);
• diabète sucré;
• neuropathie autonome.

On ne doit pas administrer Trioxyde d’arsenic pour Injection à un patient dont l’intervalle QT/QTc dépasse 500 msec (voir 4.1 Considérations posologiques).

Bloc auriculo‐ventriculaire complet : La littérature fait état de blocs auriculo‐ventriculaires complets associés au trioxyde d’arsenic, notamment chez un patient atteint de LAP.

Augmentation de la fréquence cardiaque : On a signalé des cas d’augmentation de la fréquence cardiaque sous Trioxyde d’arsenic. La prudence s’impose en présence de troubles qu’une hausse de la fréquence cardiaque pourrait aggraver, tels qu'une tachyarythmie ou une cardiopathie ischémique.

Hématologique

Hyperleucocytose

Le traitement par Trioxyde d’arsenic a été associé à l’apparition d’une hyperleucocytose (nombre de leucocytes ≥ 10 x 10³/µL) chez certains patients atteints de LAP en rechute ou réfractaire. Il n’y avait aucun lien entre le nombre de leucocytes de départ et l’apparition d’une hyperleucocytose ni entre le nombre de leucocytes de départ et le nombre maximal de leucocytes. On n’a pas eu recours à une autre chimiothérapie pour traiter l’hyperleucocytose. Pendant la consolidation, le nombre de leucocytes n’était pas aussi élevé que pendant le traitement d’induction.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Le traitement par Trioxyde d’arsenic a été associé à une élévation des transaminases. Lors des essais cliniques, cette hausse des transaminases s’est, dans la majorité des cas, résorbée sans interruption du traitement par Trioxyde d’arsenic.

Patients atteints d'insuffisance hépatique : : On dispose de peu de données dans cette population, quelle que soit la gravité de l’atteinte. L’emploi de Trioxyde d’arsenic chez l’insuffisant hépatique commande la prudence. On doit demeurer à l’affût des effets toxiques chez tous les insuffisants hépatiques, surtout en présence d’une insuffisance sévère (classe C de Child‐Pugh), qui peut nécessiter une réduction de la dose (voir 10.3 Pharmacocinétique).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Surveillance de l'électrocardiogramme : Avant d’amorcer un traitement par Trioxyde d’arsenic, on doit faire un ECG à 12 dérivations et doser les électrolytes sériques (potassium, calcium et magnésium) ainsi que la créatinine; on doit corriger les anomalies électrolytiques préexistantes et, si possible, arrêter l’administration des médicaments qui allongent l’intervalle QT (voir 9.1 Interactions médicamenteuses graves et 9.4 Interactions médicament‐médicament).

Le patient doit passer un ECG deux fois par semaine – et plus souvent en cas d’instabilité clinique – pendant l’induction et la consolidation. Chez le patient qui présente des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT ou de torsade de pointes, on devrait envisager l’ECG ambulatoire.

Si l’intervalle QTc dépasse 500 msec, des mesures correctives doivent être prises, et on doit ensuite réévaluer l’intervalle QTc à l’aide d’une série d’ECG avant d’envisager l’administration de Trioxyde d’arsenic. On peut amorcer un traitement par Trioxyde d’arsenic si l’intervalle QTc est inférieur à 430 msec chez l'homme et à 450 msec chez la femme.

Surveillance des paramètres biologiques : Le médecin devrait demander des tests sanguins et faire évaluer les électrolytes (potassium, calcium et magnésium), la glycémie, les paramètres hématologiques, les fonctions hépatique et rénale ainsi que les paramètres de coagulation du patient au moins deux fois par semaine – et plus souvent en cas d’instabilité clinique – pendant la phase d’induction, et au moins une fois par semaine durant la consolidation.

Durant le traitement par Trioxyde d’arsenic, la kaliémie doit demeurer supérieure à 4 mEq/L et la magnésémie, supérieure à 1,8 mg/dL.

Autres paramètres à surveiller : Chez le patient obèse, on doit surveiller de près l’apparition d'une réaction toxique aiguë et sévère à l’arsenic (voir 4.1 Considérations posologiques).

Chez tous les patients, on doit demeurer à l’affût d'une hypoxie et de l'apparition d'un infiltrat pulmonaire et d'un épanchement pleural.

Neurologique

La neuropathie périphérique, caractérisée par des paresthésies/dysesthésies, constitue un effet fréquent et bien connu de l’arsenic dans l'environnement. On a observé des cas graves et/ou irréversibles de neuropathie périphérique chez des patients traités par Trioxyde d’arsenic.

Encéphalopathie

Quoique peu fréquemment, des cas d’encéphalopathie ont été signalés durant un traitement par le trioxyde d’arsenic. En effet, suite à un traitement par le trioxyde d’arsenic, une encéphalopathie de Wernicke a été signalée chez des patients qui avaient une carence en vitamine B1. Les patients qui présentent un risque de carence en vitamine B1 doivent faire l'objet d'une surveillance étroite visant à détecter l'apparition de signes et symptômes d'une encéphalopathie après l’instauration d’un traitement par le trioxyde d’arsenic. Certains cas se sont rétablis après un apport alimentaire en vitamine B1.

Rénal

Patients atteints Insuffisance rénale : On dispose de peu de données dans cette population, quelle que soit la gravité de l’atteinte. L’emploi de Trioxyde d’arsenic chez l’insuffisant rénal commande la prudence. On doit demeurer à l’affût des effets toxiques chez tous les insuffisants rénaux. Selon les données limitées à notre disposition chez les patients en insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min), l’exposition au trioxyde d’arsenic pourrait être plus grande et une réduction de la posologie pourrait s’imposer. L’insuffisance rénale pourrait conduire à une surdose de Trioxyde d’arsenic, possiblement mortelle en l’absence de traitement (voir 10.3 Pharmacocinétique).

On n’a pas étudié l’emploi de Trioxyde d’arsenic pour Injection chez le patient dialysé.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Fonction sexuelle/Reproduction

On n’a pas étudié l’effet de l’arsenic sur la fertilité chez l’être humain de manière systématique. Lors des études chez l’animal, on a observé des effets toxiques sur les testicules, notamment une diminution du poids testiculaire et une insuffisance de la spermatogenèse. Le trioxyde d’arsenic s’est révélé embryotoxique et tératogène chez l’animal (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Patients de sexe masculin

L’arsenic peut se retrouver dans le sperme du patient traité par Trioxyde d’arsenic. Pendant le traitement par Trioxyde d’arsenic et au cours des 3 mois qui suivent son arrêt, le patient ayant des rapports sexuels avec une femme enceinte ou apte à procréer doit utiliser un condom.

Test de grossesse

Un test de grossesse doit être réalisé avant l’instauration du traitement par Trioxyde d’arsenic pour Injection.

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

Trioxyde d’arsenic peut nuire au fœtus et provoquer un avortement spontané s’il est administré à une femme enceinte. Les femmes doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et au cours des 6 mois qui suivent son arrêt. Il convient de signaler immédiatement toute grossesse.

Si une patiente devient enceinte pendant le traitement, on doit l’informer des risques pour le fœtus.

7.1.2 Allaitement

L’arsenic passe dans le lait maternel. Comme Trioxyde d’arsenic peut provoquer des effets indésirables graves chez le nourrisson, la patiente ne doit pas allaiter pendant qu’elle reçoit Trioxyde d’arsenic pour Injection ni au cours des 3 mois qui suivent l’arrêt du traitement.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité du produit n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 5 ans dont la LAP est en rechute.

On dispose de peu de données cliniques sur l’emploi de Trioxyde d’arsenic chez les enfants et les adolescents de > 5 ans et de < 18 ans atteints de LAP en rechute ou réfractaire (voir 14 ESSAIS CLINIQUES).

La dose d’un enfant ou d’un adolescent obèse doit être déterminée en fonction de son poids corporel idéal (voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique).

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : On dispose de peu de données cliniques sur l’emploi de Trioxyde d’arsenic chez les personnes âgées atteintes de LAP en rechute ou réfractaire. La prudence est de rigueur dans cette population.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents lors de l’essai multicentrique ont été les suivants : nausées, toux, fatigue, pyrexie, céphalées, vomissements, tachycardie, diarrhée et hypokaliémie.

Une hyperleucocytose, mise en évidence par un bilan sanguin, est survenue chez 50 % des sujets de l’essai multicentrique atteints de LAP. L'hyperleucocytose a été considérée comme un effet indésirable chez 10 % des patients.

Les réactions indésirables graves attribuées à Trioxyde d’arsenic ont été les suivantes : syndrome de différenciation LAP, hyperleucocytose, allongement de ≥ 500 msec de l’intervalle QTc (dont 1 cas avec torsade de pointes), fibrillation/flutter auriculaire, hyperglycémie et diverses réactions graves telles qu'hémorragies, infections, douleurs, diarrhée et nausées. Les effets indésirables ayant conduit à un ajustement de la dose ont été les suivants : douleurs thoraciques, infection bactérienne, infection des voies respiratoires supérieures, hausse de la créatininémie, douleurs des extrémités, hypoesthésies, paresthésies, hématurie et insuffisance rénale.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables peuvent être utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs dans le monde réel.

On a recueilli des données d’innocuité chez 52 patients atteints de LAP en rechute ou réfractaire dans le cadre de deux essais cliniques non comparatifs menés en mode ouvert avec groupe unique sur Trioxyde d’arsenic. Lors d’un essai multicentrique, 40 patients ont reçu la dose recommandée, soit 0,15 mg/kg, et 28 de ces derniers se sont rendus au terme des phases d’induction et de consolidation. En outre, 12 autres patients souffrant de LAP en rechute ou réfractaire ont reçu des doses généralement proches de la posologie recommandée dans le cadre d’un essai monocentrique.

Le nombre cumulatif médian de doses administrées pendant l’induction a été de 34,2 (extrêmes : 14‐60) et de 31,5 (extrêmes : 5‐39) dans les essais multicentrique et monocentrique, respectivement. Le nombre cumulatif médian de doses administrées pendant la consolidation a été de 25 (extrêmes : 14‐42) et de 25 (extrêmes : 25‐25) dans les essais multicentrique et monocentrique, respectivement.

Le traitement par Trioxyde d’arsenic a été associé à l’apparition d’une hyperleucocytose (leucocytes ≥ 10 x 103/µL) chez 20 des 40 sujets de l’essai multicentrique.

Sur 40 patients atteints de LAP et traités par Trioxyde d’arsenic pour Injection, 9 ont eu des symptômes évocateurs du syndrome de différenciation LAP.

Le Tableau 2 ci‐après rend compte – d’après la terminologie du MedDRA, version 16.0, et du CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute, version 1 – des effets indésirables non hématologiques apparus pendant le traitement chez au moins 5 % des patients qui recevaient Trioxyde d’arsenic à la posologie recommandée, soit 0,15 mg/kg/jour, lors de l’essai multicentrique.

Tableau 2 : Effets indésirables non hématologiques (tous grades confondus) observés chez ≥ 5 % des patients, selon les principaux systèmes ou organes, lors de l’essai multicentrique

^a Cas répartis comme suit : pneumonie lobaire (1 patient), pneumonie (1 patient), pneumonie à Klebsiella (1 patient), pneumonie à Moraxella (1 patient), pneumonie à staphylocoque (1 patient).

Observations électrocardiographiques : Les résultats groupés de 56 sujets des essais cliniques de phase I et II dont les données d’ECG étaient évaluables une fois le trioxyde d’arsenic parvenu à l’état d’équilibre révèlent un allongement graduel de l’intervalle QTc; ainsi, à l’état d’équilibre, l’allongement moyen ± l’écart type (ET) est de 47 ± 5 msec, avec une demi‐vie moyenne ± ET de 6 ± 2 jours. Chez 26 de ces 56 patients (46 %), on compte au moins un tracé d’ECG comportant un intervalle QTc plus long que 500 msec. Toujours chez ces mêmes patients, on a enregistré une augmentation de la fréquence cardiaque d’environ 10 battements par minute. Nous n’avons aucune donnée quant à l’effet de Trioxyde d’arsenic sur l’intervalle QTc durant la perfusion.

Chez 13 des 40 sujets (33 %) de l’essai multicentrique, l'allongement de l’intervalle QT figure parmi les effets indésirables et chez 9 des 40 patients (23 %), un tracé d’ECG anormal figure parmi les effets indésirables. Une torsade de pointes est survenue durant le traitement d’induction par le trioxyde d’arsenic pour une LAP en rechute chez un patient (qui recevait aussi de l’amphotéricine B).

8.2.1 Effets indésirables observées au cours des essais cliniques – enfants

Effets indésirables chez les enfants et les adolescents : Les manifestations ci‐après ont été considérées comme des effets indésirables du traitement par Trioxyde d’arsenic administré à raison de 0,15 mg/kg/jour chez 5 jeunes patients (5‐18 ans; médiane : 7 ans) atteints de LAP en rechute ou réfractaire qui participaient à l’essai multicentrique pivot : troubles cardiaques (bradycardie), troubles digestifs (diarrhée hémorragique), troubles généraux et affections/états liés à la voie d’administration (œdème, pyrexie), examens diagnostiques (hausse du taux d’alanine aminotransférase, tracé d’ECG anormal, allongement de l’intervalle QT sur l’ECG, irrégularité de la fréquence cardiaque, gain pondéral), troubles du métabolisme et de la nutrition (hyperglycémie, hypokaliémie), troubles de l’appareil locomoteur, des tissus conjonctifs et des os (arthralgies, épanchement articulaire, myalgies, dorsalgies), troubles du système nerveux (étourdissements, tremblements), troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux (dyspnée, épanchement pleural), affections de la peau et des tissus sous‐cutanés (pétéchies, éruption cutanée), troubles vasculaires (bouffées vasomotrices). L’hypokaliémie (n =

1. 1) a été considérée comme une réaction grave.

En outre, on a attribué au traitement par Trioxyde d’arsenic à raison de 0,15 mg/kg/jour les effets indésirables ci‐après, survenus chez 9 jeunes patients (5‐18 ans; médiane : 14 ans) atteints de LAP en rechute ou réfractaire et participant à une étude exploratoire : troubles digestifs (stomatite, inflammation du cæcum), troubles du métabolisme et de la nutrition (hyponatrémie, hypoalbuminémie, hypophosphatémie et hausse de la lipase), insuffisance cardiaque congestive, troubles respiratoires (syndrome de détresse respiratoire aiguë, infiltration pulmonaire, pneumopathie inflammatoire, œdème pulmonaire, détresse respiratoire, syndrome de fuite capillaire), névralgies et énurésie. L’œdème pulmonaire (n = 1) et l’inflammation du cæcum (n = 1) ont été considérés comme des réactions graves.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques Troubles sanguins et lymphatiques : polynucléose neutrophile

Troubles cardiaques : bradycardie, cardiomyopathie, trouble de la conduction, épanchement péricardique, péricardite, extrasystoles supraventriculaires, torsade de pointes, extrasystoles ventriculaires

Troubles otiques et labyrinthiques : hémorragie de l’oreille, gêne dans l’oreille, surdité partielle, léger épanchement dans l’oreille, troubles vestibulaires

Troubles oculaires : blépharite, troubles conjonctivaux, hémorragie conjonctivale, conjonctivite, ptosis, œdème périorbitaire, photopsie, hyperémie oculaire, hémorragie rétinienne

Troubles digestifs : douleurs abdominales basses, ulcère anal, colite, gorge sèche, dysphagie, selles fréquentes, douleurs gastro‐intestinales, ulcère gastrique, hypertrophie gingivale, hématémèse, iléus, sécheresse labiale, œsophagite, coloration anormale de la langue, affection de la langue

Troubles généraux et affections/états liés à la voie d’administration : trouble de la démarche, syndrome pseudogrippal, induration au point d’injection, thrombose au point d’injection, ulcère muqueux, vésicule muqueuse, sensibilité au toucher

Troubles du système immunitaire : réaction du greffon contre l’hôte

Infections et infestations : sinusite aiguë, bronchite, cellulite, infection à Clostridium, bactériémie à entérocoque, folliculite, mycose, infection, infection localisée, otite moyenne, pharyngite, choc septique, septicémie à staphylocoque, amygdalite, trachéite, infection urinaire, infection vaginale, infection virale

Traumatismes, intoxications et complications opératoires : hémorragie postopératoire, lésion des tissus mous, réaction transfusionnelle, drainage d’une plaie

Examens diagnostiques : allongement du temps de céphaline activé, anomalie de la moelle osseuse prélevée par biopsie, hausse de la chlorémie, hausse de la créatininémie, baisse de la tension artérielle, baisse de l’urée sanguine, baisse du taux de gaz carbonique, baisse du débit cardiaque, culture de gorge positive, culture de plaie positive, baisse de l’hémoglobine, hausse de la fréquence cardiaque, bruits du cœur anormaux, présence de sang occulte dans les selles, élévation du nombre de leucocytes

Troubles du métabolisme et de la nutrition : diabète sucré, hypermagnésémie, hypophosphatémie, trouble du métabolisme, polydipsie, syndrome de lyse tumorale

Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs : douleurs à l’aine, épanchement articulaire, raideur articulaire, crampes musculaires, secousses musculaires, faiblesse musculaire, sensation de lourdeur

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes) : métastases méningées, papillome cutané

Troubles du système nerveux : aphonie, dysgueusie, hémorragie intracrânienne, hyporéflexie, tremblement intentionnel, myasthénie, troubles de l’élocution, stupeur, syncope, vision canalaire

Troubles psychiatriques : humeur dépressive, désorientation, nervosité, agitation

Troubles rénaux et urinaires : douleurs vésicales, chromaturie, dysurie, néphropathie, pollakiurie

Troubles de l’appareil reproducteur et troubles mammaires : dysfonction érectile, symptômes ménopausiques, ménorragie, pertes vaginales

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : syndrome de détresse respiratoire aiguë, asthme, atélectasie, bronchospasme, ulcère pharyngé, pneumopathie inflammatoire, hémorragie intra‐alvéolaire, hémorragie pulmonaire, détresse respiratoire, congestion sinusale, stridor

Affections de la peau et des tissus sous‐cutanés : alopécie, escarre de décubitus, éruption exfoliative, hyperkératose, ongle incarné, éruption érythémateuse, éruption généralisée, éruption prurigineuse

Troubles vasculaires : thrombose veineuse profonde, thrombose jugulaire, hypotension orthostatique, vascularite

8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Conclusions de l’essai clinique

Dans l’essai multicentrique, la valeur minimale de chaque marqueur hématologique était faible, et il y eu peu d’amélioration au cours de l’essai. On a observé une élévation transitoire des leucocytes chez les patients ayant présenté une hyperleucocytose.

Chez 6 patients, le nombre de leucocytes était au départ > 5 x 103/μL; chez 5 de ces patients, il a augmenté au‐delà de 10 x 103/μL pendant le traitement d’induction. Chez 14 autres patients dont les valeurs de base étaient < 5 x 103/μL, les leucocytes ont augmenté à > 10 x 103/μL pendant l’induction. Dans cet essai, il ne semblait pas y avoir de lien entre le nombre initial de leucocytes et l’apparition d’une hyperleucocytose ni entre le nombre initial et le nombre maximal de leucocytes. Chez tous les patients ayant présenté une hyperleucocytose, le nombre de leucocytes était en baisse ou s’était normalisé spontanément au moment de l’arrêt du traitement par Trioxyde d’arsenic, au terme de la phase d’induction.

Le Tableau 3 rend compte des effets indésirables hématologiques apparus pendant le traitement chez au moins 5 % des patients qui recevaient Trioxyde d’arsenic à la posologie recommandée, soit 0,15 mg/kg/jour, lors de l’essai multicentrique.

Tableau 3 : Effets indésirables hématologiques (tous grades confondus) observés chez ≥

5 % des patients, selon les principaux systèmes ou organes, lors de l’essai multicentrique

Pendant l’essai multicentrique, les données de biochimie sanguine de la plupart des patients sont demeurées stables ou, en cas d’anomalie, sont revenues à la normale avant la fin du traitement.

Des déséquilibres électrolytiques figuraient parmi les effets indésirables dans l’essai multicentrique. Des cas d’hypokaliémie (20; 50 %), d’hypomagnésémie (11; 28 %), d’hyperkaliémie (7; 18 %), d’hypocalcémie (4; 10 %), d’acidose (2; 5 %), d’hypermagnésémie (1; 3 %) et d’hypophosphatémie (1; 3 %) ont été signalés.

Chez 11 des 40 sujets de l’essai multicentrique, les valeurs de l’aspartate aminotransférase, de l’alanine aminotransférase, de la bilirubine ou des phosphatases alcalines ont été multipliées par > 5 par rapport aux valeurs de départ. Cependant, on n’a décelé chez aucun patient une valeur répondant aux critères de toxicité rénale (créatininémie > 4 fois la limite supérieure de la normale).

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

On a observé les réactions qui suivent au cours de la surveillance assurée à l’échelle mondiale après la commercialisation. Comme la taille de la population visée est incertaine, on ne peut pas toujours en évaluer la fréquence avec exactitude.

Troubles cardiovasculaires : bloc auriculo‐ventriculaire, mort subite cardiaque, torsade de pointes, extrasystoles ventriculaires associées à l’allongement de l’intervalle QT et tachycardie ventriculaire associée à l’allongement de l’intervalle QT

Troubles du système nerveux : neuropathie périphérique, encéphalopathie

Troubles hématologiques : pancytopénie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : On a signalé la survenue d’un syndrome de différenciation rappelant le syndrome de l’acide rétinoïque chez des patients traités par Trioxyde d’arsenic pour un cancer autre que la LAP.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

• L’utilisation concomitante de médicaments qui allongent l’intervalle QT ou perturbent les taux d'électrolytes doit être évitée (voir 9.4 Interactions médicament‐médicament).

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude sur les interactions entre Trioxyde d’arsenic et d’autres médicaments n'a été réalisée. Cependant, vu les propriétés pharmacocinétiques du trioxyde d’arsenic, la possibilité d’interactions médicament‐médicament importantes ne peut être exclue.

9.3 Interactions médicament‐comportement

On n’a pas étudié les effets du médicament sur la capacité de conduire un véhicule et de faire fonctionner des machines.

9.4 Interactions médicament‐médicament

Médicaments qui allongent l’intervalle QT : L’usage concomitant de Trioxyde d’arsenic et d’autres médicaments qui allongent l’intervalle QT doit être évité. Dans la mesure du possible, on devrait interrompre la prise de tels médicaments pendant le traitement par Trioxyde d’arsenic pour Injection. La liste qui suit ne se veut pas exhaustive; elle n’énumère que quelques‐uns des médicaments associés à un allongement de l’intervalle QT et/ou à une torsade de pointes. La classe chimique/pharmacologique est précisée si certains membres de la classe – mais pas forcément la totalité – ont été associés à un allongement de l’intervalle QT et/ou à une torsade de pointes :

• antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, procaïnamide, disopyramide);
• antiarythmiques de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol, ibutilide, dronédarone);
• antiarythmiques de classe 1C (p. ex. flécaïnide, propafénone);
• antipsychotiques (p. ex., chlorpromazine, pimozide, halopéridol, dropéridol, ziprasidone);
• antidépresseurs (p. ex. fluoxétine, citalopram, venlafaxine, amitriptyline, imipramine, maprotiline);
• opioïdes (p. ex. méthadone);
• macrolides et analogues (p. ex. érythromycine, clarithromycine, télithromycine, tacrolimus);
• quinolones (p. ex. moxifloxacine, lévofloxacine, ciprofloxacine);
• antipaludiques (p. ex. quinine, chloroquine);
• antifongiques azolés (p. ex. kétoconazole, fluconazole, voriconazole);
• dompéridone;
• antagonistes des récepteurs 5‐HT3 (p. ex. dolasétron, ondansétron);
• inhibiteurs de tyrosine kinases (p. ex. vandétanib, sunitinib, nilotinib, lapatinib);
• inhibiteurs des histone désacétylases (p. ex. vorinostat);
• agonistes des récepteurs bêta‐2 adrénergiques (p. ex. salmétérol, formotérol).

Médicaments pouvant diminuer les taux d'électrolytes : On doit éviter la prise concomitante de médicaments pouvant perturber les taux d'électrolytes, dont voici une liste non exhaustive :

• diurétiques de l’anse, thiazidiques et apparentés;
• laxatifs et lavements;
• amphotéricine B;
• corticostéroïdes à forte dose.

Anthracyclines: Un traitement antérieur par une anthracycline peut accroître le risque d’allongement de l’intervalle QT.

Ces listes de médicaments susceptibles d’interagir les uns avec les autres ne sont pas exhaustives. Il convient de consulter des sources à jour pour connaître tous les médicaments qui allongent l’intervalle QT ou perturbent les taux d'électrolytes, qu’il s’agisse d’agents nouvellement homologués ou de médicaments dont on vient de découvrir ces effets.

Médicaments pouvant modifier la concentration d’arsenic

Lors d’études non cliniques, on a constaté que la protéine de résistance multiple aux médicaments et la glycoprotéine P intervenaient dans l’efflux de l’arsenic. L’administration concomitante de médicaments qui inhibent fortement ces transporteurs risque donc de diminuer l’efflux de l’arsenic et ainsi d’augmenter la concentration tissulaire d’arsenic.

Médicaments dont la concentration peut être modifiée en présence de trioxyde d’arsenic Lors d’études non cliniques, le traitement par l’arsenic a intensifié l’activité des isoenzymes CYP3A4 et CYP2A du cytochrome P450. Par ailleurs, des observations indirectes faites lors d’études non cliniques donnent à penser que l’arsenic pourrait intensifier l’activité d’autres isoenzymes, les CYP2B1/2. Il est dès lors possible que la concentration systémique de médicaments qui sont des substrats de ces isoenzymes diminue chez le patient recevant du trioxyde d'arsenic en concomitance.

9.5 Interactions médicament‐aliments

On n’a pas étudié les interactions entre Trioxyde d’arsenic et les aliments chez l’être humain. Lors d’études non cliniques, on a observé une diminution du métabolisme de l’arsenic chez des souris et des lapins dont l’alimentation était pauvre en méthionine, en choline ou en protéines, ce qui semble indiquer qu’un organisme en état de carence nutritionnelle sera moins apte à assurer la méthylation et, par le fait même, la détoxication de l’arsenic.

9.6 Interactions médicament‐plantes médicinales

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament‐épreuves de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Bien que le mode d’action de Trioxyde d’arsenic ne soit pas complètement élucidé, des constatations in vitro probantes révèlent une action multimodale, probablement fonction de la dose.

Le trioxyde d’arsenic a eu des effets de différenciation sur 6 lignées cellulaires de LAP primitives et 2 lignées cellulaires de LAP transformées (NB4 et MR2). À faible dose (0,1‐

0,5 µmol/L), le trioxyde d’arsenic a favorisé une différenciation cellulaire partielle, tandis qu’à forte dose (0,5‐5 µmol/L), il a entraîné des changements morphologiques et une fragmentation de l’acide désoxyribonucléique (ADN) caractéristiques de l’apoptose.

En outre, le trioxyde d’arsenic exerce d’autres effets essentiels; ainsi, il lèse ou dégrade la protéine de fusion PML‐RARα et inhibe la croissance ainsi que l’angiogenèse (voir 10.2 Pharmacodynamie).

10.2 Pharmacodynamie

Le mode d’action du trioxyde d’arsenic n’est pas complètement élucidé. Lors d’études réalisées au moyen de la lignée cellulaire NB4 (cellules leucémiques provenant de patients atteints de LAP), on a observé des changements morphologiques et une fragmentation de l’ADN caractéristiques de l’apoptose après l’exposition à une concentration de trioxyde d’arsenic équivalente à la concentration obtenue chez les patients souffrant de LAP ayant participé à des essais cliniques en Chine (0,5 à 2,0 μM). L’action pro‐apoptotique du trioxyde d’arsenic sur les cellules LAP repose en partie sur le transfert et la dégradation de la protéine de fusion PML‐RARα.

Cette aptitude du trioxyde d’arsenic à induire l’apoptose des cellules leucémiques reposerait aussi, croit‐on, sur l’activité d’enzymes régulatrices du contenu cellulaire en peroxyde d’hydrogène (H2O2). On pense, en effet, que des taux anormalement élevés d’H₂O₂ intracellulaire conduisent à l’apoptose par dégradation de la membrane mitochondriale, libération du cytochrome C, activation de la caspase et fragmentation de l’ADN. On a constaté que les taux de glutathion peroxydase et de catalase, enzymes assurant le catabolisme de la peroxydase, étaient plus faibles et les taux de H2O2, plus élevés, dans les cellules NB4 que dans d’autres lignées cellulaires moins sensibles aux effets apoptotiques de l’arsenic. L’inhibition de ces enzymes dans des cellules leucémiques U937 a augmenté la sensibilité de ces dernières aux effets apoptotiques du trioxyde d’arsenic, ce qui semble indiquer qu’une forte concentration de H2O2 est la clé ouvrant la voie apoptotique que nous venons de décrire.

L’arsenic altère de nombreuses voies de transduction de signaux dans la cellule et perturbe la fonction cellulaire de multiples façons. Par ces effets, il peut provoquer l’apoptose, inhiber la croissance de même que l’angiogenèse et favoriser la différenciation. On a observé ces effets dans des cultures cellulaires et des modèles animaux ainsi que lors d'essais cliniques. La forme trivalente de l’arsenic rompt les groupes thiol de nombreuses protéines régulatrices. Le complexe pyruvate déshydrogénase est particulièrement sensible à cette réaction.

Dans les cellules leucémiques, l’apoptose est régulée par l’équilibre redox intracellulaire. La cible spécifique dans les cellules LAPt (15;17)‐dépendantes est la PML‐RARα, protéine chimérique qui, croit‐on, est le pivot de la plupart des LAP. En modulant la phosphorylation de la composante PML, le trioxyde d’arsenic favorise le transfert de la protéine PML‐RARα vers les corps nucléaires matures et ainsi sa dégradation protéasomale.

La mort précoce des patients atteints d’une LAP traitée par des agents chimiothérapeutiques d’emploi courant fait souvent suite à une coagulopathie sévère causant des hémorragies, surtout cérébrales. Or, selon des études in vitro, le trioxyde d’arsenic et l’acide rétinoïque tout‐trans (ATRA) pourraient agir sur la coagulopathie associée à la LAP en atténuant l’activité procoagulante et l’expression du gène de la thromboplastine.

Les effets du trioxyde d’arsenic sur un modèle murin in vivo sont identiques à ceux que l’on observe dans le traitement de la LAP chez l’être humain. Des souris nudes ayant reçu par injection intrapéritonéale (i.p.) des cellules leucémiques provenant de souris transgéniques porteuses de la protéine PML‐RARα et exprimant des traits de LAP ont survécu pendant 61 jours en moyenne. Les souris receveuses traitées par le trioxyde d’arsenic (5,0 mg/kg i.p.) ont survécu pendant 76 jours en moyenne. Quant aux souris receveuses traitées à la fois par le trioxyde d’arsenic et l’ATRA, elles ont survécu environ 2 fois plus longtemps (105 jours) que les souris traitées par l’un ou l’autre médicament seul; il y a donc lieu de croire que ces deux médicaments agissent sur les cellules leucémiques de manière complémentaire, mais par des mécanismes indépendants l’un de l’autre. Enfin, la survie des souris transgéniques PML‐RARα non traitées a été brève (9 jours) et prolongée de façon comparable par le trioxyde d’arsenic (2,5 mg/kg) seul (37 jours) ou en association avec l’ATRA (72 jours).

Dans un modèle in vivo de LAP résistante à l’ATRA, créé par l’inoculation sous‐cutanée (s.c.) de la lignée cellulaire UF‐1 résistante à l’AR à des souris transgéniques atteintes d’immunodéficience combinée sévère (SCID) et produisant le facteur stimulant la formation et le développement de colonies de granulocytes et de macrophages (GM‐CSF) humain, l’administration de trioxyde d’arsenic (9,43 mg/kg s.c.) pendant 21 jours a fait régresser le volume tumoral d’environ 50 % à 21 jours par rapport aux souris traitées par l’excipient ou l’ATRA. En outre, le trioxyde d’arsenic a réduit le volume de xénogreffons tumoraux transplantés chez des souris NOD (diabétiques non obèses)‐SCID. Le mécanisme ayant mené a cette réduction du volume tumoral, étudié in vitro, semble cependant différer dans les deux modèles, le trioxyde d’arsenic ayant induit une différenciation en présence du GM‐CSF et une apoptose en l’absence de ce facteur.

Le trioxyde d’arsenic confère aux lignées cellulaires néoplasiques et aux xénogreffes tumorales une sensibilité accrue à la radiothérapie. In vivo, on a établi un lien entre cette activité et l'effet antiangiogénique du trioxyde d'arsenic du fait que ce dernier peut diminuer le débit sanguin dans les xénogreffons tumoraux.

Pharmacologie de la sécurité cardiovasculaire

Lors d’une étude comparative avec excipient et groupes parallèles menée chez des cobayes anesthésiés au moyen d’uréthane (N = 6‐8/traitement), le trioxyde d’arsenic (0,15 mg/kg,

0,45 mg/kg et 1,5 mg/kg en perfusion intraveineuse de 2 h) n’a eu qu’un effet minime ou n’a pas eu d’effet du tout sur la fréquence cardiaque du cobaye, mais il a provoqué un allongement dose‐dépendant et statistiquement significatif de l’intervalle QT/QTc qui s’est accentué progressivement pendant la perfusion de 2 heures. Après cette perfusion de 2 heures, on a sacrifié les cobayes et excisé les piliers du cœur. On a observé, à 90 % de la repolarisation, une prolongation dose‐dépendante et statistiquement significative de la durée du potentiel d’action chez les animaux ayant reçu 0,15, 0,45 mg/kg et 1,5 mg/kg de trioxyde d’arsenic, laquelle était plus prononcée en présence d’une stimulation de basse fréquence.

Pour explorer les effets du trioxyde d’arsenic sur la repolarisation des courants ioniques, on a analysé des cellules CHO transfectées (hERG ou KCNQ1+KCNE1). Le trioxyde d’arsenic a bloqué les courants IKr et IKs. De plus, le trioxyde d’arsenic a activé un autre courant indépendamment du temps; il a été établi, lors d’expériences ultérieures, qu’il s’agissait du courant IK‐ATP.

Après avoir isolé des myocytes ventriculaires de cobaye, on les a exposés pendant une nuit à 3 µM de trioxyde d’arsenic appliqué par voie extracellulaire; celui‐ci a significativement prolongé le potentiel d’action à 30 % et à 90 % de la repolarisation, augmenté les courants calciques et diminué les courants potassiques IKr. L’exposition au trioxyde d’arsenic pendant une nuit a réduit l’expression de surface des canaux hERG suivant une CI50 de 1,5 µM dans des cellules HEK293 dans lesquelles on avait introduit le gène hERG par transfection stable; la réduction était fonction de la concentration.

10.3 Pharmacocinétique

Mis en solution, le trioxyde d’arsenic inorganique et lyophilisé forme immédiatement un produit d’hydrolyse : l’acide arsénieux (AsIII). C’est principalement sous la forme d’AsIII que le trioxyde d’arsenic exerce son activité pharmacologique. Les principaux métabolites pentavalents sont l’acide monométhylarsonique (AMMAV) et l’acide diméthylarsinique (ADMAV), qui s’ajoutent à l’acide arsénique (AsV), issu de l’oxydation de l’AsIII. Bien qu’ils n’aient pas été dosés lors des études pharmacocinétiques sur Trioxyde d’arsenic, les métabolites trivalents intermédiaires (AMMAIII et ADMAIII) ont été décelés dans l’urine humaine sous forme de métabolites stables. On ignore l’importance clinique de ces métabolites trivalents méthylés, mais d’après des études non cliniques, ils sont actifs.

On a étudié la pharmacocinétique des divers composés arsenicaux ([AsIII], [AsV], [AMMAV] et [ADMAV]) chez quelques patients atteints de LAP ou d’un autre cancer avancé ayant reçu une dose quotidienne de 0,15 mg/kg, soit 5 jours/semaine pendant 5 semaines, soit 2 fois/semaine pendant 4 semaines, le tout suivi d’une période de récupération de 2 semaines. Selon les données pharmacocinétiques restreintes dont on dispose, l’exposition systémique (ASC) semble linéaire dans l’éventail posologique considéré (dose totale de 7 à 32 mg, à raison de 0,15 mg/kg).

Le pic plasmatique d’AsIII a été atteint à la fin de la perfusion (2 heures). La concentration plasmatique a diminué de manière biphasique ; une phase de distribution initiale rapide a été suivie d’une phase d’élimination terminale, plus lente; la demi‐vie d’élimination moyenne était de 10 à 14 heures. Après l’administration d’une dose de 0,15 mg/kg 1 fois/jour ou 2 fois/semaine, l’AsIII s’est accumulé environ 2 fois plus qu’après une perfusion unique. Les principaux métabolites pentavalents, l'AMMAV et l'ADMAV, mettent du temps à apparaître dans le plasma (10 à 24 heures après la première administration de trioxyde d’arsenic), mais, étant donné leur longue demi‐vie, ils s’accumulent davantage au fil des doses que l’AsIII. Selon les données pharmacocinétiques restreintes dont on dispose, la demi‐vie d’élimination terminale moyenne des métabolites AMMAV et ADMAV est de 32 et 70 heures, respectivement. L’accumulation de ces métabolites est fonction du schéma posologique. L’accumulation approximative a été de 1,4 8 fois plus élevée après des doses multiples qu’après une dose unique. On trouve de l’AsV dans le plasma, mais en quantité relativement faible.

Distribution : Le volume de distribution (Vss) de l’AsIII est élevé (> 400 L), ce qui témoigne d’une large distribution dans les tissus corporels et d’une liaison négligeable aux protéines. Bien que le Vss soit fonction du poids corporel – plus le poids est élevé, plus le Vss augmente – cette corrélation ne s’applique pas forcément chez les patients obèses, car rien n’indique que les composés arsenicaux se distribuent dans les tissus adipeux. L’arsenic total s’accumule principalement dans le foie, les reins, le cœur et, dans une moindre mesure, les poumons, les cheveux et les ongles.

Métabolisme : Le métabolisme du trioxyde d’arsenic comporte une méthylation qui s’opère

principalement dans le foie : les méthyltransférases transforment le composé en AMMAV et en ADMAV, métabolites moins cytotoxiques. Une oxydation de l’AsIII en AsV se produit également, possiblement dans de nombreux tissus, sous l’effet de processus tant enzymatiques que non enzymatiques. On trouve de l’AsV dans le plasma après l’administration de trioxyde d’arsenic, mais en quantité relativement faible.

Élimination : Environ 15 % de la dose de Trioxyde d’arsenic administrée est excrétée dans l’urine sous forme inchangée (AsIII). Le reste est excrété principalement dans l’urine, sous la forme des métabolites de l’AsIII issus de la méthylation (AMMAV : 10‐20 %, ADMAV : 60‐70 %). La clairance totale de l’AsIII s’établit à 49 L/h et sa clairance rénale, à 9 L/h. Après des doses multiples, la clairance totale de l’AsIII diminue de 45 %. Cette baisse de la clairance totale pourrait contribuer à l’accumulation de l’AsIII. La clairance est indépendante du poids corporel et de la dose administrée dans l’éventail posologique allant de 7 à 32 mg.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants : Bien que l’on dispose de peu de données sur l’emploi de trioxyde d’arsenic chez les enfants et les adolescents atteints de LAP en rechute ou réfractaire, on s’attend à ce que l’exposition au médicament soit > 50 % plus élevée dans cette population que chez les adultes (voir 7.1.3 Enfants).
• Personnes âgées : On n’a pas étudié l’effet de l’âge sur les paramètres pharmacocinétiques de trioxyde d’arsenic (voir 7.1.4 Personnes âgées).

• Sexe : On n’a pas étudié l’effet du sexe sur les paramètres pharmacocinétiques de

  • trioxyde d’arsenic.
• Polymorphisme génétique : On n’a pas étudié l’effet des polymorphismes génétiques sur les paramètres pharmacocinétiques de trioxyde d’arsenic.
• Origine ethnique : On n’a pas étudié l’effet de la race sur les paramètres pharmacocinétiques de trioxyde d’arsenic.
• Insuffisance hépatique : On a évalué l’effet d’une atteinte hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques de l’AsIII, de l’AsV et des métabolites pentavalents (AMMAV et ADMAV) après l’administration de 0,25 à 0,50 mg/kg de trioxyde d’arsenic à des patients aux prises avec un carcinome hépatocellulaire. Les patients avaient une fonction hépatique normale (n = 4) ou présentaient une atteinte hépatique légère (classe A de Child‐Pugh, n = 12), modérée (classe B de Child‐Pugh, n = 3) ou sévère (classe C de Child‐Pugh, n = 1). On n’a pas observé, selon ces données limitées, de franche tendance à la hausse de l’exposition systémique à l’AsIII, à l’AsV, à l'AMMAV ni à l'ADMAV en présence d’une fonction hépatique défaillante, si l’on en juge par l’aire sous la courbe (ASC) normalisée en fonction de la dose (dose par mg) obtenue dans les groupes dont l’atteinte hépatique était légère ou modérée. Les données provenant de patients en insuffisance hépatique sévère sont insuffisantes. On doit demeurer à l’affût des effets toxiques dans cette population (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique).

• Insuffisance rénale : On a évalué l’effet d’une atteinte rénale sur les paramètres pharmacocinétiques de l’AsIII, de l’AsV et des métabolites pentavalents (AMMAV et ADMAV) chez 20 patients atteints d’un cancer à un stade avancé. Les patients avaient une fonction rénale normale (clairance de la créatinine [ClCr] > 80 mL/min, n = 6) ou présentaient une atteinte rénale légère (ClCr : 50‐80 mL/min, n = 5), modérée (ClCr : 30‐49 mL/min, n = 6) ou sévère (ClCr < 30 mL/min, n = 3). Après l’administration du produit 2 fois/semaine à raison de 0,15 mg/kg en perfusion de 2 heures, l’ASC0‐∞ moyenne de l’AsIII était comparable chez les patients dont les reins fonctionnaient normalement et ceux qui présentaient une atteinte rénale légère ou modérée.

  Toutefois, dans le groupe en insuffisance rénale sévère, l’ASC0‐∞ moyenne de l’AsIII était environ 48 % plus élevée et la clairance plasmatique, 40 % plus faible, que chez les patients exempts d’atteinte fonctionnelle rénale.

  Quant à l’exposition systémique à l'AMMAV et à l'ADMAV, elle était globalement plus élevée en présence d’une atteinte rénale; on ignore cependant les conséquences cliniques de cette exposition accrue. Enfin, la concentration plasmatique d’AsV était généralement inférieure au seuil de dosage chez les insuffisants rénaux (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal).

  L’emploi du trioxyde d’arsenic chez des patients dialysés n'a pas été étudié.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver à température ambiante entre 15 et 30 °C. Ne pas congeler

Après dilution dans une solution de dextrose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %, Trioxyde d’arsenic pour Injection est chimiquement et physiquement stable pendant 24 heures à la température ambiante et 72 heures au réfrigérateur.

Solution à usage unique seulement. Jeter comme il se doit toute portion inutilisée de la fiole. Ne pas conserver la solution restante aux fins d’administration ultérieure.

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Manipuler et préparer le produit avec prudence. Le port de gants et de lunettes de protection est recommandé.

Il convient d’envisager l’application de méthodes adéquates de manipulation et de mise au rebut des anticancéreux. Il existe plusieurs publications sur le sujet. Il n’y a cependant pas consensus quant à la nécessité ou à la pertinence de l’ensemble des méthodes recommandées.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : Trioxyde d'arsenic

Nom chimique : Oxyde d'arsenic (III) (ou) Sesquioxyde d'arsenic

(ou) Oxyde d'arsenic (ou) Anhydride d'arsenic (ou) Trioxyde de diarsenic

Formule moléculaire et masse moléculaire : As₂ O₃ ; 197,8 g/mol

Formule structurelle :

Propriétés physico‐chimiques : Poudre blanche ou blanc cassé. Très légèrement soluble dans l'éthanol et le DMSO ; soluble dans une solution d'hydroxyde de sodium 1M ; pratiquement insoluble dans l'acide acétique, l'acétate d'éthyle et l'eau (après agitation pendant 5 heures).

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Leucémie aiguë promyélocytaire (LAP)

Plan des essais et démographie des études

Tableau 4 : Portrait de la population des essais cliniques sur la LAP

RC = rémission complète; i.v. = intraveineuse

Dans le cadre de deux essais non comparatifs menés en mode ouvert et ne comportant qu’un seul groupe, on a étudié Trioxyde d’arsenic chez 52 patients atteints de LAP en rechute ou réfractaire qui avaient auparavant reçu un schéma à base d’une anthracycline ou d'un rétinoïde. L’essai multicentrique pivot comptait 40 patients atteints de LAP en rechute ou réfractaire. Les données d’un essai monocentrique ayant réuni 12 patients viennent étayer les résultats de l’essai pivot. Les sujets de l’essai multicentrique ont reçu une dose fixe de 0,15 mg/kg/jour et les sujets de l’essai monocentrique ont reçu Trioxyde d’arsenic à raison de 0,16 mg/kg/jour (médiane; extrêmes : 0,06 à 0,20 mg/kg/jour; 2 patients ont reçu 0,15 mg/kg/dose). Pendant l’induction, le traitement était administré tous les jours jusqu’à la survenue du premier des événements suivants : rémission médullaire ou administration du nombre maximal de doses, soit 60. Les patients en rémission complète (RC) ont reçu 25 doses supplémentaires de Trioxyde d’arsenic sur une période de 5 semaines en traitement de consolidation.

Ce dernier a débuté 4 semaines (extrêmes : 3–6) après l’induction dans l’essai multicentrique et 6 semaines (extrêmes : 3–8) après l’induction dans l’essai monocentrique.

Des 40 patients admis à l’étude multicentrique, 16 étaient des hommes et 24, des femmes. L’âge moyen de la population était de 39,6 ans (extrêmes : 5‐73 ans). La population comptait 5 jeunes patients (< 18 ans). La répartition raciale était la suivante : 30 Caucasiens, 5 Noirs, 3 patients d’origine hispanique et 2 originaires des îles du Pacifique. Le nombre de mois écoulés depuis le tout premier diagnostic variait de 9 à 53,8 (moyenne : 22,7; médiane : 18,1). Dix‐neuf patients avaient reçu 1 autre traitement avant leur admission, 17 en avaient reçu 2, 3 en avaient reçu 3 et 1 en avait reçu 4. Enfin, 5 patients avaient reçu une greffe de moelle osseuse (GMO) avant leur admission à l’essai.

Des 12 patients admis à l’essai monocentrique, 8 étaient des hommes et 4, des femmes. L’âge moyen de la population était de 38 ans (extrêmes : 9‐75 ans). La population comptait 2 jeunes patients. La répartition raciale était la suivante : 9 Caucasiens et 3 Noirs. Le nombre de mois écoulés depuis le tout premier diagnostic variait de 11,9 à 61,6 (moyenne : 26,2; médiane : 21,1). Trois patients avaient reçu 1 autre traitement avant leur admission, 3 en avaient reçu 2 (l avait également reçu une GMO) et 6 en avaient reçu ≥ 3 (l patient avait reçu 6 autres traitements + une GMO). On a administré un minimum de 5 doses et un maximum de 64.

Dans les deux essais, le critère d’efficacité principal était le taux de RC après le traitement par le trioxyde d’arsenic. On estimait qu’il y avait RC en présence d’un échantillon de moelle osseuse contenant < 5 % de cellules blastiques, ≥ 3000 leucocytes/mm³ ou un nombre absolu de polynucléaires neutrophiles ≥ 1500/mm ³ et ≥ 100 000 plaquettes/mm³ dans le sang périphérique. Le jour de la survenue de la RC était celui où le dernier des critères était rempli. Outre ces critères de réponse traditionnels, les marqueurs moléculaires de la LAP ont été évalués au moyen d’une transcription inverse – amplification en chaîne par polymérase (RT‐PCR) portant sur la protéine PML‐RARα, propre à la LAP. Une analyse cytogénétique de la moelle osseuse a aussi été réalisée.

Résultats de l'étude

Trente‐quatre des 40 patients (85 %) de l’essai multicentrique et 11 des 12 patients (92 %) de l’essai monocentrique ont obtenu une RC. Au total, c’est donc 45 des 52 patients (87 %) qui sont parvenus à une RC.

Dans l’essai multicentrique, la RC est survenue en 59 jours (médiane). Le suivi a duré de 280 à 791 jours.

Les résultats relatifs à l’efficacité obtenus dans les deux essais sont résumés dans le Tableau 5.

Tableau 5 : Résultats des essais monocentrique et multicentrique

RC = rémission complète

Des 7 patients de moins de 18 ans atteints de LAP en rechute ou réfractaire et ayant reçu Trioxyde d’arsenic à la posologie recommandée, soit 0,15 mg/kg/jour, 5 ont obtenu une RC. La population de l’essai multicentrique comptait 5 jeunes patients (< 18 ans), dont 3 ont obtenu une RC. La population de l’essai monocentrique comptait 2 jeunes patients (< 18 ans), et les deux ont obtenu une RC. Aucun enfant de moins de 5 ans n’a été traité dans ces deux essais.

On a obtenu confirmation cytogénétique de la conversion à un génotype normal chez 31 des 34 (91 %) sujets de l’essai multicentrique en RC, confirmation qui reposait dans la plupart des cas sur des paramètres moléculaires ainsi que des paramètres cytogénétiques classiques. La RT‐PCR a révélé un retour à la normale chez 26 des 34 (76 %) patients en RC. Le Tableau 6 présente, pour les deux essais, le nombre de patients chez lesquels on a obtenu la confirmation cytogénétique de la conversion à un génotype normal et constaté, par RT‐PCR, un retour à la normale en ce qui concerne la protéine PML‐RARα.

Tableau 6 : Cytogénétique après traitement au Trioxyde d'arsenic :

RC = rémission complète

On a obtenu des réponses dans tous les groupe d’âge étudiés (6 à 75 ans). Le taux de réponse était comparable chez les hommes et les femmes. La population ne comptait pas suffisamment de patients de race noire ou de descendance hispanique et asiatique pour que l’on puisse établir des taux de réponse relatifs, mais chacun de ces groupes compte des patients ayant répondu au traitement. On ignore l’effet de Trioxyde d’arsenic sur les LAP impliquant les translocations variantes t(11;17) et t(5;17).

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

La toxicité des arsenicaux chez l’animal est fonction de l’espèce, du sexe, de l’âge, de la dose et de la durée de l’exposition. Ainsi, l’arsenic entrave l’activité d’enzymes et de cations essentiels ainsi que la bonne marche d’événements transcriptionnels dans les différentes cellules de l’organisme, et l’exposition à une dose élevée entraîne une multitude d’effets systémiques. On a observé des effets rénaux et hépatiques chez la souris, le rat, le chien et le singe adolescent; des effets sur le système nerveux et le sang chez le rat ainsi que des effets sur le sang chez le chien.

Toxicité aiguë

On a étudié la létalité d’une dose unique de trioxyde d’arsenic chez la souris. Chez la souris, la dose létale médiane (DL₅₀) de trioxyde d’arsenic a été respectivement de 10,7, 9,8 à 12,3, 11,0 à 11,8 et 25,8 à 47,6 mg/kg après l’administration par voie intraveineuse, sous‐cutanée, intrapéritonéale et orale.

Toxicité de doses multiples

On a étudié la toxicité de doses multiples de trioxyde d’arsenic et d’arsenic trivalent administrées par diverses voies, à savoir orale, intrapéritonéale et intraveineuse, chez la souris, le rat, le chien et le singe.

Les effets du trioxyde d’arsenic ont été évalués chez le beagle après l’administration de perfusions intraveineuses pendant 90 jours, suivie d’une période d’observation de 28 jours. On a divisé 10 mâles et 10 femelles en 1 groupe témoin et 4 groupes traités (2 chiens/sexe/groupe). Le trioxyde d’arsenic a été administré par perfusion intraveineuse à une posologie maximale de 3,0 mg/kg/jour. Le produit était administré 1 fois/jour pendant 6 jours consécutifs chaque semaine, avec congé thérapeutique le 7e jour. La moitié des animaux ont été soumis à une période d’observation de 28 jours après l’arrêt du traitement. Cette étude a montré qu’après 90 jours d’un traitement à fortes doses par le trioxyde d’arsenic, il y avait accumulation d’arsenic dans les tissus et effets toxiques sur le foie (diminution de la densité cytoplasmique, noyaux déformés, absence de nucléole) chez les animaux traités à raison de 1,0 et 3,0 mg/kg/jour, sur les reins (diminution de la taille des glomus et des glomérules, diminution du nombre de vaisseaux sanguins, diminution ou augmentation de volume du bassinet et présence de cellules nécrosées ou inflammatoires dans la partie hypertrophiée du bassinet) à la dose de 3,0 mg/kg/jour et effets sur les érythrocytes (diminution du nombre d'érythrocytes et de l’hémoglobine, et augmentation du volume corpusculaire moyen) à la dose de 3,0 mg/kg/jour. La plupart de ces effets ont disparu après l’arrêt du traitement. Aucun animal ne portait de signe d’irritation au point d’injection imputable au trioxyde d’arsenic. On n’a observé aucun effet toxique notable chez les animaux ayant reçu 0,1 et 0,3 mg/kg/jour. Enfin, on n’a noté aucune anomalie tissulaire chez parmi les animaux traités à raison de 0,3 mg/kg/jour.

Par ailleurs, on a observé des effets sur le système nerveux, le sang, les reins et le foie chez des rats qui avaient consommé jusqu’à 13,8 mg/kg/jour d’arsénite de sodium dans leur ration alimentaire pendant une période ayant atteint 2 ans. Enfin, chez des chiens ayant consommé de l’arsénite de sodium dans leur ration alimentaire pendant une période qui a atteint 2 ans, on a noté une hausse de la mortalité et des altérations hépatiques dans le groupe ayant reçu la dose élevée, soit 3,125 mg/kg/jour.

Génotoxicité

Le potentiel mutagène de l’arsenic a été évalué au moyen de 4 tests in vitro : test d’Ames, test sur lymphome de souris, test sur lignée cellulaire transformée de hamster chinois V79, et test sur cellules embryonnaires de hamster syrien. Lors de ces tests in vitro visant à évaluer la capacité d’engendrer des mutations génétiques, l’arsenic s’est révélé inactif ou a fait montre d’une activité extrêmement faible. Le test d’Ames a été négatif. Lors du test sur cellules transformées V79, on a observé un effet comutagène, en association avec le N‐méthyl‐N‐nitrosourée, en raison de l’inhibition de la réparation de l’ADN par l’arsenic. En outre, l’arsenic a provoqué des échanges de chromatides‐sœurs et des aberrations chromosomiques dans des cellules embryonnaires de hamster syrien et des lymphocytes du sang périphérique humain. La concentration ayant provoqué des aberrations des chromatides se situe à 259,8 ng/mL. Cette dose est 6,9 à 10,7 fois plus élevée que la Cmax moyenne de 24,3 à 37,7 ng‐Eq/mL obtenue lors des essais cliniques, ce qui correspond à la marge de sécurité. Les effets clastogènes de l’arsénite de sodium ont été confirmés par un test in vivo du micronoyau chez la souris. Dans un éventail posologique de 0,5‐10 mg/kg, l’arsénite a entraîné une augmentation linéaire et liée à la dose des micronoyaux dans la moelle osseuse de souris. Selon un test de létalité dominante chez la souris, les effets clastogènes dans la cellule somatique ne semblent pas devenir héréditaires par transmission à la cellule germinale.

L’étude des mécanismes possibles de génotoxicité révèle que l’arsenic peut entraver la réparation de l’ADN en inhibant les ADN‐ligases, en amplifiant l’expression génique et en induisant une hyperméthylation ou une hypométhylation de l’ADN.

Vu le profil de génotoxicité, les effets génotoxiques de l’arsenic in vitro et ses effets carcinogènes chez l’être humain seraient plus probablement le fait d’altérations chromosomiques que de mutations ponctuelles.

Cancérogénicité

Les données épidémiologiques indiquent que l’arsenic cause des cancers de la peau, de la vessie, du rein, du foie, de la prostate et du poumon chez l’être humain. Voilà qui concorde avec les constatations de plus en plus nombreuses selon lesquelles l’arsenic serait à l’origine de lymphomes ou de leucémies et de lésions cancéreuses (et précancéreuses) de la peau, de la vessie, des poumons, du foie, des reins, du testicule, de l’utérus, des os et des yeux chez de nombreux animaux (souris, rat et hamster) ayant reçu de l’arsenic dans leur ration alimentaire et dans leur eau. Cependant, Waalkes et ses collaborateurs (2000) n’ont recueilli que des arguments limités témoignant d’un potentiel carcinogène par la voie d’administration cliniquement pertinente, à savoir intraveineuse. Des souris Swiss ont reçu de l’arséniate de sodium par voie intraveineuse (0,5 mg/kg) une fois par semaine pendant 20 semaines et ont été suivies pendant une période ayant atteint 96 semaines; on a observé des lésions précancéreuses dans l’utérus et les testicules, ainsi que dans le foie des femelles. Si l’on évalue à 35 grammes le poids corporel moyen d’une souris, la dose étudiée par Waalkes et al. (2000) équivaut à 0,018 mg d’arsénite de sodium/semaine ou à 0,0025 mg/jour. L’équivalent en arsenic serait une dose quotidienne de 0,001 mg‐éq/jour. La posologie de trioxyde d’arsenic recommandée dans la monographie de produit est de 0,15 mg/kg/jour, soit l’équivalent de 4,0 mg‐éq/jour chez un être humain de 70 kg. On estime que les données dose‐réponse quantitatives issues de certaines études menées chez l’animal ne constituent pas un indicateur fiable du niveau d’exposition significatif chez l’être humain.

Toxicologie relative à la reproduction et au développement

On a étudié les effets toxiques du trioxyde d’arsenic sur la reproduction chez la souris, le rat et le hamster traités par diverses voies parentérales. Dans la plupart des études, on a utilisé l’arsenic sous forme inorganique, principalement les sels sodiques de l’arsénite et de l’arséniate.

L’arsenic franchit la barrière placentaire. Selon les données obtenues chez l’animal, l’arsenic pourrait, à des doses toxiques pour la mère, avoir des effets nocifs sur le développement chez diverses espèces, notamment en provoquant des malformations. Ainsi, l’arsénite de sodium a été administré à des hamsters gravides par voie intrapéritonéale à des doses de 2,5 mg/kg (9 ou 10 jour) ou de 5 mg/kg (8, 11ou 12 jour), et le traitement des 11 et 12 jours à 5 mg/kg a entraîné une diminution de la croissance fœtale. En outre, les morts fœtales étaient significativement plus nombreuses après l’administration de la dose de 5 mg/kg les 8 et 11 jours. Par ailleurs, les fœtus exposés à l’arsenic le 8^e ou le 9^e jour étaient porteurs de malformations macroscopiques (micromélie, syndactylie, micrognathie, encéphalocèle, malformations faciales et torsion des pattes arrière). Enfin, des malformations du squelette (fusion des côtes) ont été observées après le traitement du 8 ou du 10 jour.

On a injecté à des souris gravides une dose unique, mortelle pour la mère (12 mg/kg), d’arsénite de sodium par voie intrapéritonéale pendant l’organogenèse : des malformations fœtales (exencéphalies, yeux ouverts et fusion des côtes) et des morts prénatales se sont produites, mais le traitement n’a eu aucun effet sur le poids fœtal. Des rates gravides ont reçu par voie intrapéritonéale, le 9^e jour de la gestation, 1, 5, 10 ou 15 mg/kg de trioxyde d’arsenic ou 5, 10, 20 et 35 mg/kg d’arséniate de sodium; on a observé des effets toxiques chez les mères, y compris la mort chez des rates qui avaient reçu 10 et 15 mg/kg de trioxyde d’arsenic et une diminution du poids corporel et des aliments consommés chez des rates qui avaient reçu 20 et 35 mg/kg d’arséniate de sodium. Chez les femelles traitées par 10 mg/kg de trioxyde d’arsenic, on a observé une augmentation des résorptions, une diminution du nombre de fœtus viables et une baisse du poids fœtal. L’administration intrapéritonéale de 10 mg/kg de trioxyde d’arsenic et de 10 et 35 mg/kg d’arséniate de sodium a accru l’incidence des malformations fœtales (exencéphalie, microphtalmie/anophtalmie et autres anomalies craniofaciales). L’injection intrapéritonéale de 1 ou 5 mg/kg de trioxyde d’arsenic le 9^e jour de la gestation n’a pas eu d’effet toxique chez les mères ni d’effet délétère sur les paramètres intra‐utérins.

Une série d’études a conduit au développement d’un modèle murin dans lequel l’arsenic inorganique agit totalement comme un agent carcinogène transplancentaire. Une brève exposition à l’arsenic in utero, dans l’eau des animaux, a donné lieu à la formation de diverses lésions malignes, bénignes et précancéreuses dans le foie, les poumons, la vessie, les surrénales, les reins, les ovaires, l’utérus, l’oviducte et le vagin de la progéniture une fois parvenue à l’âge adulte. On avance que la reprogrammation génotoxique faisant suite à une exposition du fœtus à l’arsenic pourrait comporter une programmation génétique aberrante.

On a constaté la présence d’effets toxiques testiculaires, notamment une insuffisance de la spermatogenèse, chez des animaux mâles ayant reçu des composés arsenicaux par voie intraveineuse ou orale. Chez des beagles ayant reçu des perfusions intraveineuses de trioxyde d’arsenic pendant 90 jours, on a noté une diminution des parois cellulaires internes des tubes séminifères ainsi qu’une baisse significative du nombre de spermatocytes, de spermatides et de spermatozoïdes à des doses de 1,0 mg/kg/jour ou plus. Par ailleurs, chez des souris mâles sacrifiées après 35 jours de traitement (7,5 mg/kg dans l’eau des animaux), les spermatozoïdes étaient moins mobiles, plus nombreux à présenter des anomalies morphologiques et moins viables. Dans un groupe parallèle, on a exposé des souris à une quantité équivalente d’arséniate de sodium, puis on les a laissé récupérer pendant 35 jours après le dernier jour de traitement. Au terme de cette période, les spermatozoïdes avaient retrouvé leur mobilité, mais les anomalies morphologiques plus nombreuses étaient toujours présentes. Lors d’une étude réalisée chez le rat, un traitement par l’arséniate de sodium (5 mg/kg dans l’eau des animaux pendant 4 semaines) s’est soldé par une diminution du poids testiculaire, du nombre de spermatozoïdes dans les épididymes, du taux plasmatique de l’hormone folliculostimulante (FSH) et de l’hormone lutéinisante (LH), des taux de testostérone et de testostérone testiculaire ainsi que par une dégénérescence des cellules germinales. L’administration de gonadotrophine chorionique d’origine humaine avec l’arséniate de sodium a, dans une certaine mesure, prévenu la dégénérescence des cellules germinales et maintenu le poids testiculaire de même que la quantité de spermatozoïdes présents dans les épididymes.

Tolérance locale

On a mené une étude subaiguë avec doses multiples chez le chien afin d’évaluer la tolérance locale aux injections intraveineuses de trioxyde d’arsenic. On n’a observé aucun signe clinique d’inflammation au point d’injection. Par ailleurs, selon l’analyse histopathologique de la zone entourant le point d’injection, aucun animal ne présentait d’anomalies macroscopiques. Enfin, on n’a pas décelé de nécrose ni de cellules inflammatoires dans la peau située autour du point d’injection.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT À L’APPUI

1. 1. ^PrTrisenox®, pour Injection, 12 mg/6mL (2mg/mL), contrôle de présentation 267796, monographie de produit, Teva Canada Limited, 06 FÉVRIER 2023.