Epkinly : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections (telles qu’elles sont indiquées dans la section 2.1 des lignes directrices relatives aux monographies de produits) ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie..................................... 2

Table des matières ............................................................................................................... 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ....................................... 5

1 Indications..................................................................................................................... 5

1.1 Pédiatrie ..................................................................................................................... 5

1.2 Gériatrie ..................................................................................................................... 5

2 Contre-indications ......................................................................................................... 5

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ............................................ 5

4 Posologie et administration ........................................................................................... 6

4.1 Considérations posologiques ..................................................................................... 6

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................... 8

Traitement des patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire ..................................................................................................................... 8

Traitement des patients atteints d’un lymphome folliculaire récidivant ou réfractaire, en association avec la lénalidomide et le rituximab .......................................................... 9

4.3 Reconstitution .......................................................................................................... 12

4.4 Administration ......................................................................................................... 15

4.5 Dose oubliée ............................................................................................................ 16

Lymphome diffus à grandes cellules B ............................................................................. 16

Lymphome folliculaire ..................................................................................................... 17

5 Surdose ....................................................................................................................... 18

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ........................... 18

7 Mises en garde et précautions ..................................................................................... 18

Conduite et utilisation de machines ..................................................................................... 18

Système endocrinien et métabolisme .................................................................................. 19

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique ..................................................................... 19

Système immunitaire ........................................................................................................... 19

Syndrome de libération de cytokines .............................................................................. 19

Infections graves .............................................................................................................. 22

Cytopénies ....................................................................................................................... 23

Vaccins ............................................................................................................................. 23

Système nerveux .................................................................................................................. 23

Fonction rénale ..................................................................................................................... 28

Santé reproductive ............................................................................................................... 28

7.1 Populations particulières ......................................................................................... 28

7.1.1 Grossesse ......................................................................................................... 28

7.1.2 Allaitement ....................................................................................................... 28

7.1.3 Enfants et adolescents ..................................................................................... 28

7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................. 28

8 Effets indésirables ........................................................................................................ 29

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................. 29

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques .................................... 31

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ............ 37

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ..................................................... 38

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ........................................ 39

9 Interactions médicamenteuses .................................................................................... 40

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses............................................................. 40

9.3 Interactions médicament-comportement ............................................................... 40

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................... 40

9.5 Interactions médicament-aliment ........................................................................... 40

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .......................................................... 40

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ................................................. 40

10 Pharmacologie clinique ............................................................................................... 40

10.1 Mode d’action .......................................................................................................... 40

10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................... 41

10.3 Pharmacocinétique .................................................................................................. 41

10.4 Immunogénicité ....................................................................................................... 42

11 Conservation, stabilité et mise au rebut ....................................................................... 43

Partie 2 : Renseignements scientifiques .............................................................................. 44

13 Renseignements pharmaceutiques .............................................................................. 44

14 Études cliniques ........................................................................................................... 45

14.1 Études cliniques par indication ................................................................................ 45

Lymphome à grandes cellules B (LGCB) ........................................................................... 45

Lymphome folliculaire ..................................................................................................... 47

15 Microbiologie .............................................................................................................. 50

16 Toxicologie non clinique ............................................................................................... 50

Renseignements destinés aux patient·e·s............................................................................ 52

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

EPKINLY (epcoritamab injectable / epcoritamab pour injection) est indiqué :

• pour le traitement des patients adultes qui sont atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B

  (LDGCB) sans autres précisions, d’un LDGCB découlant d’un lymphome indolent, d’un lymphome à cellules B de haut grade, d’un lymphome médiastinal primitif à cellules B (LMPCB) ou d’un lymphome folliculaire de grade 3B (LFG3b), récidivants ou réfractaires, après au moins 2 lignes de traitement systémique et qui ont déjà reçu une thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (thérapie cellulaire CAR-T) ou qui ne peuvent pas recevoir ce traitement;

• en association avec la lénalidomide et le rituximab pour le traitement des patients adultes qui sont atteints d’un lymphome folliculaire (LF) récidivant ou réfractaire de grade 1, 2 ou 3A et qui ont déjà reçu au moins 1 ligne de traitement systémique.

1.1 Pédiatrie

Enfants et adolescents (< 18 ans) : EPKINLY n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents, car l’innocuité et l’efficacité du produit n’ont pas été évaluées chez les patients de moins de 18 ans (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

1.2 Gériatrie

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Chez les patients atteints d’un lymphome à grandes cellules B (LGCB), aucune différence cliniquement significative sur le plan de l’innocuité et de l’efficacité n’a été observée entre les patients de 65 ans ou plus et les patients adultes plus jeunes.

Chez les patients atteints d’un LF, aucune différence cliniquement significative sur le plan de l’efficacité n’a été observée entre les patients de 65 ans ou plus et les patients adultes plus jeunes. Les effets indésirables graves ou mortels survenus en cours de traitement ont été plus fréquents chez les patients de 65 ans ou plus que chez les patients plus jeunes (voir 7.1.4 Personnes âgées et 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers).

2 Contre-indications

• EPKINLY est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament,

  à un ingrédient de la préparation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

Mises en garde et précautions importantes

• Des cas de syndrome de libération de cytokines (SLC), un état qui pourrait être grave ou menacer le pronostic vital, sont survenus chez des patients traités par EPKINLY. Il faut amorcer le traitement en suivant le schéma d’augmentation graduelle de la dose d’EPKINLY afin de réduire le risque d’apparition d’un SLC. Suspendre l’administration d’EPKINLY jusqu’à ce que le SLC se soit résolu, appliquer des mesures de soutien et administrer un traitement au besoin, ou cesser le traitement de façon définitive selon la sévérité du syndrome (voir 7 Mises en garde et précautions).
• Des cas de syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome ou ICANS), dont certains ont menacé le pronostic vital et entraîné la mort, sont survenus chez des patients traités par EPKINLY. L’ICANS peut se manifester en concomitance avec un SLC, après la résolution d’un SLC ou en l’absence d’un SLC. Suspendre l’administration d’EPKINLY jusqu’à ce que l’ICANS se soit résolu ou cesser le traitement de façon définitive selon la sévérité du syndrome (voir 7 Mises en garde et précautions).
• Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), dont certains ont menacé le pronostic vital et entraîné la mort, sont survenus chez des patients traités par EPKINLY. Suspendre l’administration d’EPKINLY si la présence d’une LEMP est soupçonnée, et cesser le traitement de façon définitive si le diagnostic de LEMP est confirmé (voir 7 Mises en garde et précautions).

• Des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH), y compris des cas mortels, ont été rapportés chez des patients traités par EPKINLY. Dans certains cas, la LHH a été signalée indépendamment d’un SLC (voir 7 Mises en garde et précautions).

  Il faut surveiller les patients atteints d’un LDGCB à proximité d’un établissement de soins de santé pendant les 24 heures suivant l’administration de la première dose complète d’EPKINLY afin de déceler les signes et les symptômes du SLC et de l’ICANS.

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

• Il faut conseiller les patients au sujet des risques associés au traitement par EPKINLY et leur remettre la carte du patient avant l’administration de la première dose croissante.
• EPKINLY ne doit être administré que sous la supervision d’un professionnel de la santé qui a de l’expérience dans le traitement des patients atteints d’un cancer et qui a accès au soutien médical approprié lui permettant de prendre en charge les réactions sévères comme le SLC et l’ICANS.
• EPKINLY ne doit pas être administré aux patients atteints d’une infection évolutive.
• EPKINLY ne doit pas être administré aux patients qui ont récemment (au cours des 4 dernières semaines) reçu un vaccin vivant ou vivant atténué (voir 7 Mises en garde et précautions).
• EPKINLY doit être dilué avant l’administration de certaines doses (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 4.3 Reconstitution).

Prémédication et prophylaxie

• Un traitement prophylactique contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii et contre les infections herpétiques est fortement recommandé pendant le traitement par EPKINLY.
• EPKINLY doit être administré à des patients suffisamment hydratés. La prémédication recommandée pour le SLC est décrite au Tableau 1.

Tableau 1. Prémédication pour le SLC chez les patients traités par l’epcoritamab

Surveillance

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance visant à déceler l’apparition possible d’un SLC et d’un ICANS après l’administration d’EPKINLY pendant le cycle 1 et, au besoin, pendant les cycles suivants à la discrétion du professionnel de la santé. Il faut informer les patients des signes et des symptômes associés au SLC et à l’ICANS et leur dire de consulter immédiatement un médecin s’ils notent leur apparition (voir 7 Mises en garde et précautions). Pendant les 24 heures suivant l’administration de la première dose complète de 48 mg (jour 15 du cycle 1), les patients atteints d’un LDGCB doivent rester à proximité d’un établissement de soins de santé et faire l’objet d’une surveillance visant à déceler les signes et les symptômes du SLC et de l’ICANS. Une hospitalisation peut également être envisagée. Chez les patients atteints d’un LF, la durée de la surveillance suivant l’administration de la première dose complète de 48 mg (jour 22 du cycle 1) peut varier en fonction des facteurs de risque de chaque patient (voir 7 Mises en garde et précautions).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Traitement des patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire

• EPKINLY s’administre par injection sous-cutanée uniquement en cycles de 28 jours selon un schéma commençant par 2 doses croissantes.
• Les patients reçoivent une première dose croissante le jour 1 du cycle 1 (0,16 mg) et la deuxième dose croissante le jour 8 du cycle 1 (0,8 mg); ces doses sont préparées à l’aide d’un flacon d’EPKINLY à 4 mg/0,8 mL (5 mg/mL) muni d’un capuchon de couleur bleu pâle dont le contenu doit être dilué avant l’administration (voir 4.3 Reconstitution et 4.4 Administration).
• La première dose complète d’EPKINLY (48 mg) est administrée le jour 15 du cycle 1; cette dose est prélevée dans un flacon d’EPKINLY à 48 mg/0,8 mL (60 mg/mL) muni d’un capuchon de couleur orange dont le contenu ne doit pas être dilué (voir 4.3 Reconstitution et 4.4 Administration).
• L’administration hebdomadaire d’une dose de 48 mg d’EPKINLY, prélevée dans un flacon d’EPKINLY muni d’un capuchon de couleur orange, se poursuit pendant les cycles 2 et 3.
• À compter du cycle 4 et ce, jusqu’au cycle 9 inclusivement, la dose de 48 mg d’EPKINLY est administrée toutes les 2 semaines (jour 1 et jour 15 de chaque cycle).
• À compter du cycle 10, la dose de 48 mg d’EPKINLY est administrée toutes les 4 semaines (jour 1 de chaque cycle de 28 jours).
• EPKINLY doit être administré selon le calendrier ci-dessous jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.

Tableau 2. Calendrier d’administration chez les patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire

Traitement des patients atteints d’un lymphome folliculaire récidivant ou réfractaire, en association avec la lénalidomide et le rituximab

• EPKINLY s’administre par injection sous-cutanée uniquement en cycles de 28 jours dans le cadre d’un traitement à durée fixe et selon un schéma posologique commençant par 3 doses croissantes. L’administration se poursuit durant 12 cycles au total ou jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable, selon la première de ces éventualités.
• Les patients reçoivent une première dose croissante le jour 1 du cycle 1 (0,16 mg), la deuxième dose croissante le jour 8 du cycle 1 (0,8 mg) et la troisième dose croissante le jour 15 du cycle 1 (3 mg); ces doses sont préparées à l’aide d’un flacon d’EPKINLY à 4 mg/0,8 mL (5 mg/mL) muni d’un capuchon de couleur bleu pâle. Pour les doses croissantes 1 et 2, le contenu du flacon doit être dilué avant l’administration, tandis que pour la dose croissante 3, il ne doit pas être dilué (voir 4.3 Reconstitution et 4.4 Administration).
• La première dose complète d’EPKINLY (48 mg) est administrée le jour 22 du cycle 1; cette dose est prélevée dans un flacon d’EPKINLY à 48 mg/0,8 mL (60 mg/mL) muni d’un capuchon de couleur orange dont le contenu ne doit pas être dilué (voir 4.3 Reconstitution et 4.4 Administration).
• L’administration hebdomadaire d’une dose de 48 mg d’EPKINLY, prélevée dans un flacon d’EPKINLY muni d’un capuchon de couleur orange, se poursuit pendant les cycles 2 et 3.
• À compter du cycle 4, et ce, jusqu’au cycle 12 inclusivement, la dose de 48 mg d’EPKINLY est administrée toutes les 4 semaines (jour 1 de chaque cycle de 28 jours).

• Administrer la lénalidomide par voie orale à raison de 20 mg 1 fois par jour (du jour 1 au jour 21)

  pendant les cycles 1 à 12, et le rituximab par voie intraveineuse à raison de 375 mg/m² toutes les semaines pendant le cycle 1 (les jours 1, 8, 15 et 22), puis toutes les 4 semaines pendant les cycles 2 à 5 (le jour 1). Les jours où la lénalidomide et le rituximab sont administrés en concomitance, envisager de les administrer avant EPKINLY. Il faut réduire la dose de lénalidomide chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir 14.1 Études cliniques par indication, Lymphome folliculaire).

Tableau 3. Calendrier d’administration chez les patients atteints d’un lymphome folliculaire récidivant ou réfractaire, en association avec la lénalidomide et le rituximab

Tableau 4. Modifications de la dose recommandées en raison d’effets indésirables

Posologie dans les populations particulières

Enfants et adolescents (< 18 ans)

EPKINLY n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents, car l’innocuité et l’efficacité du produit n’ont pas été évaluées chez les patients âgés de moins de 18 ans.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Aucun ajustement de la dose d’EPKINLY en fonction de l’âge n’est jugé nécessaire.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n’est jugé nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère à modérée. Les patients atteints d’une insuffisance rénale grave ont été exclus des études cliniques sur EPKINLY, et aucune recommandation quant à la dose ne peut être formulée pour ces patients.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est jugé nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère. Les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée à grave ont été exclus des études cliniques sur EPKINLY, et aucune recommandation quant à la dose ne peut être formulée pour ces patients.

4.3 Reconstitution

Préparation de la dose

Avant de préparer EPKINLY, lire attentivement la section qui suit dans son intégralité. EPKINLY doit être dilué avant l’administration de certaines doses.

Il convient d’utiliser des techniques aseptiques pour préparer EPKINLY. Il NE FAUT PAS filtrer la solution diluée, car cela pourrait entraîner une perte de l’ingrédient actif.

Le tableau qui suit décrit le matériel nécessaire à la préparation des doses croissantes.

Tableau 5. Matériel nécessaire pour la préparation des doses croissantes

Directives de préparation de la dose croissante 1 (0,16 mg) – (2 dilutions requises)

Utiliser une seringue, un flacon et une aiguille de tailles appropriées à chaque étape du transfert.

1. 1)

   Préparer le flacon d’EPKINLY

   1. a)

      Sortir du réfrigérateur 1 flacon d’EPKINLY (epcoritamab pour injection) à 4 mg/0,8 mL

      (5 mg/mL) muni d’un capuchon de couleur bleu pâle.

   2. b)

      Laisser le flacon atteindre la température ambiante pendant une période ne dépassant pas

      1 heure.

   3. c) Faire tourner doucement le flacon.

NE PAS retourner, faire tourbillonner ou agiter vigoureusement le flacon.

1. 2)

   Procéder à la 1^re dilution

   1. a) Étiqueter un flacon vide de taille appropriée « Dilution A ».
   2. b) À l’aide d’une seringue de 1 mL, transférer 0,8 mL d’EPKINLY dans le flacon appelé Dilution A.
   3. c)

      À l’aide d’une seringue de 5 mL, transférer 4,2 mL de solution stérile de chlorure de sodium à

      0,9 % injectable dans le flacon appelé Dilution A.

   4. d) Faire tourner doucement le flacon appelé Dilution A pendant 30 à 45 secondes. À la fin de cette 1^re dilution réalisée dans le cadre de la préparation de la dose croissante 1, la concentration est de 0,8 mg/mL.
2. 3)

   Procéder à la 2^e dilution

   1. a) Étiqueter un flacon vide de taille appropriée « Dilution B ».
   2. b) À l’aide d’une seringue de 3 mL, transférer 2,0 mL de la solution contenue dans le flacon appelé Dilution A vers le flacon appelé Dilution B. Le flacon appelé Dilution A ne sera plus utilisé.
   3. c)

      À l’aide d’une seringue de 10 mL, transférer 8,0 mL de solution stérile de chlorure de sodium

      à 0,9 % injectable dans le flacon appelé Dilution B.

   4. d) Faire tourner doucement le flacon appelé Dilution B pendant 30 à 45 secondes. À la fin de cette 2^e dilution réalisée dans le cadre de la préparation de la dose croissante 1, la concentration est de 0,16 mg/mL.
3. 4)

   Prélever la dose

   1. a) À l’aide d’une seringue de 1 mL pour injection sous-cutanée, prélever 1 mL d’EPKINLY à partir du flacon appelé Dilution B.
4. 5) Étiqueter la seringue

Étiqueter la seringue en indiquant 0,16 mg et l’heure à laquelle la seringue a été préparée.

Jeter le flacon et toute portion inutilisée d’EPKINLY conformément aux exigences locales en vigueur.

Utiliser EPKINLY immédiatement après avoir préparé la solution ou conserver la solution contenue dans la seringue au réfrigérateur, à l’abri de la lumière, pendant une période maximale de 24 heures après la préparation (voir 11 Conservation, stabilité et mise au rebut).

Directives de préparation de la dose croissante 2 (0,8 mg) – (1 dilution requise)

Utiliser une seringue, un flacon et une aiguille de tailles appropriées à chaque étape du transfert.

1. 1)

   Préparer le flacon d’EPKINLY

   1. a)

      Sortir du réfrigérateur 1 flacon d’EPKINLY (epcoritamab pour injection) à 4 mg/0,8 mL

      (5 mg/mL) muni d’un capuchon de couleur bleu pâle.

   2. b)

      Laisser le flacon atteindre la température ambiante pendant une période ne dépassant pas

      1 heure.

   3. c) Faire tourner doucement le flacon.

NE PAS retourner, faire tourbillonner ou agiter vigoureusement le flacon.

1. 2)

   Procéder à la dilution

   1. a) Étiqueter un flacon vide de taille appropriée « Dilution A ».
   2. b) Transférer 0,8 mL d’EPKINLY dans le flacon appelé Dilution A.
   3. c) Transférer 4,2 mL de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % injectable dans le flacon appelé Dilution A.
   4. d) Faire tourner doucement le flacon appelé Dilution A pendant 30 à 45 secondes. À la fin de cette dilution réalisée dans le cadre de la préparation de la dose croissante 2, la concentration est de 0,8 mg/mL.
2. 3)

   Prélever la dose

   1. a) À l’aide d’une seringue de 1 mL pour injection sous-cutanée, prélever 1 mL d’EPKINLY à partir du flacon appelé Dilution A.
3. 4) Étiqueter la seringue

Étiqueter la seringue en indiquant 0,8 mg et l’heure à laquelle la seringue a été préparée.

Jeter le flacon et toute portion inutilisée d’EPKINLY conformément aux exigences locales en vigueur.

Utiliser EPKINLY immédiatement après avoir préparé la solution ou conserver la solution contenue dans la seringue au réfrigérateur, à l’abri de la lumière, pendant une période maximale de 24 heures après la préparation (voir 11 Conservation, stabilité et mise au rebut).

Directives de préparation de la dose croissante 3 (3 mg) – (Aucune dilution nécessaire)

La 3^e dose croissante d’EPKINLY (3 mg) est requise pour les patients atteints d’un LF seulement (voir 4 Posologie et administration).

1. 1)

   Préparer le flacon d’EPKINLY

   1. a)

      Sortir du réfrigérateur 1 flacon d’EPKINLY (epcoritamab pour injection) à 4 mg/0,8 mL

      (5 mg/mL) muni d’un capuchon de couleur bleu pâle.

   2. b)

      Laisser le flacon atteindre la température ambiante pendant une période ne dépassant pas

      1 heure.

   3. c) Faire tourner doucement le flacon.

NE PAS retourner, faire tourbillonner ou agiter vigoureusement le flacon.

1. 2) Prélever la dose

Prélever 0,6 mL d’EPKINLY dans une seringue.

1. 3) Étiqueter la seringue

Étiqueter la seringue en indiquant 3 mg et l’heure à laquelle la seringue a été préparée.

Jeter le flacon et toute portion inutilisée d’EPKINLY conformément aux exigences locales en vigueur.

Directives de préparation de la dose complète de 48 mg – (Aucune dilution nécessaire)

Le flacon d’EPKINLY à 48 mg/0,8 mL (60 mg/mL) contient une solution prête à l’emploi qui ne nécessite pas de dilution avant l’administration.

1. 1)

   Préparer le flacon d’EPKINLY

   1. a)

      Sortir du réfrigérateur 1 flacon d’EPKINLY (epcoritamab injectable) à 48 mg/0,8 mL

      (60 mg/mL) muni d’un capuchon de couleur orange.

   2. b)

      Laisser le flacon atteindre la température ambiante pendant une période ne dépassant pas

      1 heure.

   3. c) Faire tourner doucement le flacon d’EPKINLY.

NE PAS retourner, faire tourbillonner ou agiter vigoureusement le flacon.

1. 2) Prélever la dose

Prélever 0,8 mL d’EPKINLY dans une seringue.

1. 3) Étiqueter la seringue

Étiqueter la seringue en indiquant 48 mg et l’heure à laquelle la seringue a été préparée.

Jeter le flacon et toute portion inutilisée d’EPKINLY conformément aux exigences locales en vigueur.

4.4 Administration

EPKINLY doit être administré par injection sous-cutanée par un professionnel de la santé. Chaque flacon d’EPKINLY est destiné à la préparation d’une seule dose.

EPKINLY s’administre en cycles de 28 jours, conformément au calendrier d’administration décrit à la section 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique.

Avant l’administration, il faut inspecter visuellement EPKINLY afin de détecter toute particule en suspension ou toute coloration anormale.

Point d’administration

L’injection doit être pratiquée de préférence dans le bas de l’abdomen ou dans la cuisse. Il est recommandé d’alterner entre les côtés gauche et droit, surtout durant la période d’administration hebdomadaire (cycles 1 à 3).

4.5 Dose oubliée

Tableau 6. Recommandations quant à la reprise du traitement par EPKINLY après l’administration tardive d’une dose

Lymphome diffus à grandes cellules B

Lymphome folliculaire

5 Surdose

En cas de surdosage, surveiller l’apparition de tout signe ou symptôme d’effet indésirable chez le patient et administrer le traitement de soutien approprié.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau

7. Formes posologiques, teneurs, composition et conditionnement

Description

EPKINLY en solution concentrée à diluer pour injection sous-cutanée (4 mg [5 mg/mL]) et EPKINLY en solution pour injection sous-cutanée (48 mg [60 mg/mL]) sont des solutions stériles, sans agent de conservation, limpides à légèrement opalescentes, incolores à jaunâtres, pratiquement exemptes de particules visibles, offertes en flacons de verre et présentées comme suit :

• 4 mg dans 0,8 mL (5 mg/mL) dans 1 flacon à dose unique, à diluer avant utilisation pour les doses croissantes 1 et 2;
• 48 mg dans 0,8 mL (60 mg/mL) dans 1 flacon à dose unique.

Le bouchon du flacon ne contient pas de caoutchouc naturel ou latex (il est en caoutchouc bromobutyle).

7 Mises en garde et précautions

Veuillez consulter 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Conduite et utilisation de machines

EPKINLY pourrait avoir un effet sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines. Il convient de dire aux patients qui présentent des symptômes qui pourraient rendre difficile la réalisation de ces activités (p. ex. symptômes du SLC ou de l’ICANS tels que pyrexie, tachycardie,

hypotension, frissons, hypoxie et baisse du niveau de conscience) de ne pas conduire un véhicule ou utiliser des machines jusqu’à ce que ces symptômes disparaissent.

Système endocrinien et métabolisme

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été signalés chez des patients traités par EPKINLY (voir 8 Effets indésirables). Il est recommandé que les patients présentant un risque accru de SLT aient recours à l’hydratation et qu’ils reçoivent un traitement prophylactique par un antihyperuricémique. Il faut surveiller les patients afin de déceler les signes et les symptômes d’un SLT, particulièrement les patients ayant une charge tumorale élevée ou des tumeurs à prolifération rapide, ainsi que ceux présentant une diminution de la fonction rénale. Il faut surveiller les paramètres biochimiques du sang et corriger les anomalies sans délai.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

L’innocuité et l’efficacité d’EPKINLY chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée à grave n’ont pas été évaluées (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers).

Système immunitaire

Syndrome de libération de cytokines

Des cas de syndrome de libération de cytokines (SLC), un état qui peut menacer le pronostic vital et entraîner la mort, sont survenus chez des patients traités par EPKINLY. Les signes et symptômes les plus fréquents de ce syndrome comprennent la pyrexie, l’hypotension et l’hypoxie. Les frissons, la tachycardie, les céphalées et la dyspnée comptent parmi d’autres signes et symptômes observés chez plus de 2 patients.

Chez les patients atteints d’un LGCB ayant participé à l’étude EPCORE NHL-1, le temps médian écoulé avant l’apparition du syndrome à compter de la dernière dose d’EPKINLY administrée a été de 2 jours (plage de 1 à 11 jours). Le temps médian écoulé avant l’apparition suivant l’administration de la première dose complète a été de 20,6 heures (plage de 0,2 à 7 jours). La plupart des cas de SLC ont été observés durant le cycle 1, en relation avec la première dose complète d’EPKINLY. La durée médiane du syndrome a été de 3 jours (plage de 1 à 27 jours). Il convient d’administrer un traitement prophylactique, y compris des corticostéroïdes, pour réduire le risque de SLC (voir 4 Posologie et administration). En plus des corticostéroïdes, le tocilizumab a été utilisé pour prendre en charge le SLC chez 15 % des patients.

Chez les patients atteints d’un LF et ayant reçu EPKINLY dans le cadre de l’étude EPCORE FL-1 selon le schéma posologique recommandé comprenant 3 doses croissantes, en association avec la lénalidomide et le rituximab, le temps médian écoulé avant l’apparition du SLC à compter de la dernière dose d’EPKINLY administrée, toutes doses confondues, a été de 78 heures (plage de 0,2 à 12 jours). Le temps médian écoulé avant l’apparition suivant l’administration de la première dose complète de 48 mg a été de 41 heures (plage de 0,3 à 12 jours). La durée médiane du SLC a été de 2 jours (plage de 0,1 à 26 jours).

Il convient de surveiller la survenue d’un SLC après l’administration d’EPKINLY pendant le cycle 1 et, au besoin, pendant les cycles suivants à la discrétion du professionnel de la santé. Dès les premiers signes ou symptômes, il faut instaurer un traitement de soutien par le tocilizumab et (ou) des corticostéroïdes selon les lignes directrices de l’établissement, en tenant compte des recommandations figurant au Tableau 8. Il faut informer les patients des signes et symptômes associés au SLC et leur dire de communiquer avec leur professionnel de la santé et d’obtenir une assistance médicale immédiate s’ils notent leur apparition.

Pendant les 24 heures suivant l’administration de la première dose complète de 48 mg, les patients atteints d’un LDGCB doivent rester à proximité d’un établissement de soins de santé et faire l’objet d’une surveillance visant à déceler les signes et les symptômes du SLC. Une hospitalisation peut également être envisagée. Chez les patients atteints d’un LF, la durée de la surveillance suivant l’administration de la première dose complète de 48 mg (jour 22 du cycle 1) peut varier en fonction des facteurs de risque de chaque patient.

La prise en charge du SLC pourrait nécessiter le report ou l’arrêt du traitement par EPKINLY selon la gravité du syndrome, conformément aux recommandations présentées au Tableau 8. Les patients qui présentent un SLC doivent faire l’objet d’une surveillance plus fréquente durant la prochaine administration prévue d’EPKINLY. Suspendre ou arrêter le traitement par EPKINLY selon les directives figurant au Tableau 4 (voir 4 Posologie et administration).

Des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH), y compris des cas mortels, ont été rapportés chez des patients traités par EPKINLY. Dans certains cas, la LHH a été signalée indépendamment d’un SLC. Ce trouble doit être envisagé lorsque le SLC a une présentation atypique ou ne répond pas au traitement et (ou) lorsque les manifestations cliniques de la LHH sont présentes, comme une fièvre prolongée, une cytopénie, une hyperferritinémie, une coagulopathie et une élévation des enzymes hépatiques. Si une LHH est soupçonnée, il faut suspendre le traitement par EPKINLY et amorcer le traitement de la LHH, conformément aux lignes directrices de pratique clinique en vigueur.

Tableau 8. Grades du SLC et prise en charge dans le cadre des études cliniques sur EPKINLY^a

Infections graves

Le traitement par EPKINLY augmente le risque d’infections. Des infections graves, dont des infections mortelles, des infections par des agents pathogènes opportunistes et des cas de réactivation virale, ont été observés chez des patients traités par EPKINLY dans le cadre des études cliniques. Les types d’infections graves le plus fréquemment observés avec EPKINLY ont été la pneumonie, la sepsie, la COVID-19, la pneumonie associée à la COVID-19, la cellulite, la bactériémie, le choc septique et l’infection des voies respiratoires supérieures.

Des cas d’hypogammaglobulinémie ont également été signalés chez des patients traités par EPKINLY. Il faut surveiller le taux d’immunoglobulines pendant le traitement par EPKINLY et administrer une immunoglobuline par voie sous-cutanée ou intraveineuse si l’état clinique le justifie. Il faut prendre les précautions nécessaires pour éviter les infections et administrer des antimicrobiens, y compris une prophylaxie antivirale ou antibiotique, selon les lignes directrices de l’établissement.

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), dont certains mortels, ont été signalés chez des patients traités par EPKINLY. Si des symptômes neurologiques évoquant la LEMP se présentent pendant le traitement par EPKINLY, il faut suspendre l’administration d’EPKINLY et amorcer les mesures diagnostiques appropriées. Il convient de cesser le traitement par EPKINLY si le diagnostic de LEMP est confirmé.

L’administration d’EPKINLY aux patients présentant une infection générale évolutive cliniquement importante doit être évitée. Il faut administrer au besoin des antimicrobiens à titre prophylactique et envisager des épreuves de surveillance pour déceler toute réactivation durant le traitement par EPKINLY (voir 4 Posologie et administration). Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance, avant et pendant le traitement, visant à déceler les signes et symptômes d’une infection et recevoir un traitement conforme à la pratique et aux lignes directrices standards/régionales.

Cytopénies

EPKINLY peut causer des cytopénies graves ou sévères, notamment une neutropénie, une lymphopénie, une anémie et une thrombocytopénie (voir 8 Effets indésirables).

Il faut surveiller les résultats de la formule sanguine complète tout au long du traitement. Selon la sévérité des cytopénies, interrompre le traitement par EPKINLY ou l’arrêter définitivement (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique). Envisager l’administration d’un facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) en prophylaxie, s’il y a lieu.

Vaccins

Les patients qui avaient reçu des vaccins vivants ont été exclus des études cliniques sur EPKINLY. L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués n’est pas autorisée pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement par EPKINLY ou à un quelconque moment pendant ce dernier.

Système nerveux

Syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices

Des cas de syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices (ICANS), dont un cas mortel, sont survenus chez des patients traités par EPKINLY. L’ICANS, un événement neurologique grave ou menaçant le pronostic vital, peut se manifester par une aphasie, une altération de l’état de conscience, une détérioration des capacités cognitives, une faiblesse motrice, des convulsions et un œdème cérébral.

Chez les patients atteints d’un LGCB ayant participé à l’étude EPCORE NHL-1, le temps médian écoulé avant l’apparition de l’ICANS à compter du début du traitement par EPKINLY (jour 1 du cycle 1) a été de 16,5 jours (plage de 8 à 141 jours). La majorité des cas sont survenus pendant le cycle 1 du traitement par EPKINLY, mais certains ont été d’apparition tardive. La durée médiane du syndrome a été de 5 jours (plage de 1 à 9 jours). L’ICANS peut se manifester parallèlement au SLC, après la résolution ou en l’absence de ce dernier.

Il convient de surveiller les patients à la recherche des signes et des symptômes d’un ICANS après l’administration d’EPKINLY pendant le cycle 1 et, au besoin, pendant les cycles suivants à la discrétion du professionnel de la santé. Dès les premiers signes et symptômes, il faut amorcer l’administration de corticostéroïdes et d’anticonvulsivants non sédatifs, selon les lignes directrices de l’établissement, en tenant compte des recommandations figurant au Tableau 9. Pendant les 24 heures suivant l’administration de la première dose complète de 48 mg, les patients atteints d’un LDGCB doivent rester à proximité d’un établissement de soins de santé et faire l’objet d’une surveillance visant à déceler les signes et les symptômes de l’ICANS. Une hospitalisation peut également être envisagée. Chez les patients atteints d’un LF, la durée de la surveillance suivant l’administration de la première dose complète de 48 mg (jour 22 du cycle 1) peut varier en fonction des facteurs de risque de chaque patient.

Il faut informer les patients des signes et symptômes associés à l’ICANS et leur préciser que leur apparition peut être tardive. Il faut également leur dire de communiquer avec leur professionnel de la santé et d’obtenir une assistance médicale immédiate dès l’apparition des signes ou symptômes, lesquels peuvent se manifester à n’importe quel moment. Il faut reporter ou arrêter le traitement par EPKINLY, selon les recommandations figurant au Tableau 4 (voir 4 Posologie et administration).

Tableau 9. Grades de l’ICANS et prise en charge dans le cadre des études cliniques sur EPKINLY¹

Fonction rénale

L’innocuité et l’efficacité d’EPKINLY chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave n’ont pas été évaluées (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers).

Santé reproductive

• Fertilité

  Aucune étude visant à déterminer l’effet d’EPKINLY sur la fertilité n’a été réalisée. L’effet de l’epcoritamab sur la fertilité des hommes et des femmes n’est pas connu.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Les femmes aptes à procréer doivent subir un test de grossesse avant d’entreprendre le traitement par EPKINLY.

En raison de son mode d’action, EPKINLY pourrait nuire au fœtus et provoquer notamment une lymphopénie des cellules B et une altération des réponses immunitaires normales lorsqu’il est administré à des femmes enceintes. Étant donné que les anticorps de type IgG1, comme l’epcoritamab, peuvent traverser la barrière placentaire, le fœtus pourrait y être exposé. Il n’existe pas de données sur l’utilisation d’EPKINLY chez les femmes enceintes. L’epcoritamab n’a fait l’objet d’aucune étude sur le développement et la reproduction chez les animaux. Il convient d’informer les femmes enceintes de l’existence d’un risque possible pour le fœtus.

Les femmes aptes à procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par EPKINLY et pendant au moins 4 mois après l’administration de la dernière dose.

7.1.2 Allaitement

On ignore si EPKINLY est excrété dans le lait maternel chez l’humain ou s’il exerce des effets sur la production de lait. Étant donné que la présence d’IgG dans le lait est connue, il pourrait y avoir exposition néonatale à l’epcoritamab par transfert lactationnel. Il faut interrompre l’allaitement pendant le traitement par EPKINLY et pendant au moins 4 mois après l’administration de la dernière dose.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) : EPKINLY n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents, car l’innocuité et l’efficacité du produit n’ont pas été évaluées chez les patients de moins de 18 ans.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Parmi les patients atteints d’un LGCB ayant reçu EPKINLY dans le cadre de l’étude EPCORE NHL-1, 48 (31 %) étaient âgés de 65 ans à moins de 75 ans, et 29 (18 %), de 75 ans ou plus. Aucune différence cliniquement significative sur le plan de l’innocuité n’a été observée entre les patients âgés de 65 ans ou plus et les patients adultes plus jeunes.

Parmi les patients atteints d’un LF récidivant ou réfractaire et ayant reçu EPKINLY en association avec la lénalidomide et le rituximab dans le cadre de l’étude EPCORE FL-1, 155 (64 %) patients étaient âgés de moins de 65 ans, 68 (28 %), de 65 ans à moins de 75 ans, et 20 (8,2 %), de 75 ans ou plus. Au total, 82 (52,9 %), 41 (60,3 %) et 12 (60,0 %) patients appartenant respectivement à ces sous-groupes d’âge ont présenté des effets indésirables graves. Des effets indésirables mortels ont également été rapportés chez 2 (1,3 %), 3 (4,4 %) et 1 (5,0 %) patients de ces mêmes sous-groupes d’âge.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Lymphome à grandes cellules B

L’innocuité d’EPKINLY a été évaluée dans le cadre d’une étude à groupe unique (étude EPCORE NHL-1) menée chez des patients atteints d’un LGCB récidivant ou réfractaire qui ont reçu au moins 2 lignes de traitement systémique. L’étude comprenait des patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B sans autres précisions, d’un lymphome diffus à grandes cellules B découlant d’un lymphome indolent, d’un lymphome à cellules B de haut grade, d’un lymphome médiastinal primitif à cellules B ou d’un lymphome folliculaire de grade 3B. Au total, 157 patients ont reçu au moins 1 dose d’EPKINLY (48 mg) durant la phase d’augmentation de la cohorte, qui sert de base à l’analyse de l’innocuité et de l’efficacité dans cette étude à groupe unique.

La durée médiane de l’exposition à EPKINLY a été de 4,1 mois (plage de 0 à 18 mois).

Des effets indésirables graves ont été observés chez 57 % des patients. Les effets indésirables graves (≥ 2 %) comprenaient les suivants : SLC, infections (notamment sepsie, COVID-19 et pneumonie), épanchement pleural, neutropénie fébrile, pyrexie et ICANS.

Des effets indésirables mortels sont survenus chez 3,8 % des patients traités par EPKINLY et comprenaient les suivants : COVID-19 (1,3 %), hépatotoxicité (0,6 %), ICANS (0,6 %), infarctus du myocarde (0,6 %) et embolie pulmonaire (0,6 %). Le pourcentage de patients qui ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables a été de 7,6 %. Les effets indésirables qui ont chacun entraîné l’abandon du traitement par EPKINLY par 2 patients ou plus ont été la COVID-19 et le syndrome myélodysplasique (1,3 %).

Le pourcentage de patients chez qui l’administration du traitement a été reportée en raison d’effets indésirables a été de 34 %. Les effets indésirables ayant mené le plus fréquemment au report de l’administration (≥ 2 % de façon globale) ont été le SLC (n = 11 [7,0 %]), la neutropénie (n = 7 [4,5 %]), la thrombocytopénie (n = 4 [2,5 %]), la pyrexie (n = 4 [2,5 %]) et l’épanchement pleural (n = 4 [2,5 %]).

Lymphome folliculaire

L’innocuité d’EPKINLY en association avec la lénalidomide et le rituximab a été évaluée dans le cadre d’une étude ouverte, multicentrique et à répartition aléatoire (étude EPCORE FL-1) menée chez des patients atteints d’un LF récidivant ou réfractaire qui ont déjà reçu 1 ligne de traitement. Les patients ont reçu EPKINLY en association avec la lénalidomide et le rituximab (N = 243) ou la lénalidomide et le rituximab uniquement (N = 238). Voir 14.1 Études cliniques par indication.

À l’exception du SLC et de l’ICANS, les résultats relatifs à l’innocuité présentés ci-dessous et au Tableau 11 correspondent aux données recueillies auprès de 243 patients ayant reçu EPKINLY selon le schéma posologique comprenant 2 doses croissantes ou le schéma posologique recommandé comprenant 3 doses croissantes, en association avec la lénalidomide et le rituximab. Les données relatives au SLC et à l’ICANS ont été recueillies auprès des 133 patients ayant reçu EPKINLY selon le schéma posologique recommandé comprenant 3 doses croissantes, en association avec la lénalidomide et le rituximab.

Au total, 26 % des 133 patients ayant reçu EPKINLY selon le schéma posologique recommandé comprenant 3 doses croissantes, en association avec la lénalidomide et le rituximab, ont présenté un SLC, de grade 1 chez 21 % des patients et de grade 2 chez 5 %; 12 % des patients ayant reçu EPKINLY en association avec la lénalidomide et le rituximab ont présenté des effets indésirables graves liés au SLC. L’administration d’EPKINLY a été reportée (interrompue) à cause du SLC chez 11 % des patients.

Parmi les 243 patients qui ont reçu EPKINLY en association avec la lénalidomide et le rituximab, la durée médiane de l’exposition à EPKINLY, à la lénalidomide et au rituximab a été de 12 cycles (plage de 1 à 12), de 12 cycles (plage de 1 à 12) et de 5 cycles (plage de 1 à 8), respectivement.

Parmi les 243 patients ayant reçu l’epcoritamab selon le schéma posologique comprenant 2 doses croissantes ou le schéma posologique recommandé comprenant 3 doses croissantes, en association avec la lénalidomide et le rituximab, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) ont été les suivants : neutropénie (74 %), éruption cutanée (43 %), infections des voies respiratoires supérieures (35 %), SLC (35 %), fatigue (33 %), diarrhée (31 %), réactions au point d’injection (28 %), anémie (28 %), constipation (28 %), thrombocytopénie (28 %), hypogammaglobulinémie (25 %), COVID-19 (24 %), pyrexie (24 %) et pneumonie (24 %). Des effets indésirables graves ont été constatés chez 44 % des patients ayant reçu l’epcoritamab en association avec la lénalidomide et le rituximab. Les effets indésirables graves observés chez ≥ 5 % des patients ont été le SLC (19 %), la pneumonie (15 %), la COVID-19 (7,8 %) et la neutropénie fébrile (5,3 %). Des effets indésirables mortels sont survenus chez 1,6 % des patients.

Au total, 8,6 % des patients traités par EPKINLY en association avec la lénalidomide et le rituximab ont abandonné définitivement le traitement en raison d’effets indésirables. Les effets indésirables qui ont entraîné l’abandon définitif du traitement par EPKINLY par plus de 1 patient comprenaient la pneumonie, la COVID-19, les infections des voies respiratoires supérieures et la neutropénie.

L’administration d’EPKINLY a été reportée en raison d’effets indésirables chez 76,1 % des patients traités par EPKINLY en association avec la lénalidomide et le rituximab. Les effets indésirables ayant entraîné le report de l’administration d’EPKINLY chez ≥ 5 % des patients comprenaient la neutropénie, les infections des voies respiratoires supérieures, la COVID-19, la pneumonie, le SLC, l’éruption cutanée et la thrombocytopénie.

Dans le groupe traité par EPKINLY, l’administration de la lénalidomide a été interrompue chez 74,5 % des patients, la dose de lénalidomide a été réduite chez 23,5 % des patients, et le traitement par la lénalidomide a été abandonné définitivement chez 18,5 % des patients en raison des effets indésirables. Pour ce qui est du rituximab, l’administration a été interrompue chez 60,1 % des patients, et le traitement a été abandonné définitivement chez 2,9 % des patients en raison des effets indésirables.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Étude EPCORE NHL-1

Le Tableau 10 présente les effets indésirables signalés chez les patients atteints d’un LGCB récidivant ou réfractaire qui devaient recevoir la dose complète d’EPKINLY, soit 48 mg, et qui ont reçu au moins 1 dose. Les effets indésirables sont présentés selon le taux, la fréquence et la classification par discipline médicale du MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) (en anglais).

Tableau 10. Effets indésirables (≥ 5 %) signalés chez les patients atteints d’un LGCB récidivant ou réfractaire traités par EPKINLY en monothérapie dans le cadre de l’étude EPCORE NHL-1

Effets indésirables par système

organique

EPKINLY

N = 157

Tous grades confondus

n (%)

Grade ≥ 3 n (%)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Épanchement pleural 14 (8,9) 6 (3,8)

Toux 11 (7,0) 0

Dyspnée 11 (7,0) 3 (1,9)

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Éruption cutanée^o 23 (14,6) 1 (0,6)

Prurit 11 (7,0) 0

Troubles vasculaires

Hypotension 11 (7,0) 3 (1,9)

Grades des effets indésirables d’après la version 5.0 des critères NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events – critères terminologiques standards pour les effets indésirables du National Cancer Institute). a. Le terme « neutropénie » comprend les termes suivants : neutropénie et diminution du nombre de neutrophiles. b. Le terme « anémie » comprend les termes suivants : anémie et diminution du taux sérique de ferritine. c. Le terme « thrombocytopénie » comprend les termes suivants : diminution du nombre de plaquettes et thrombocytopénie.

d. Le terme « arythmies cardiaques » comprend les termes suivants : fibrillation auriculaire, bradycardie, syndrome du QT long, bradycardie sinusale, tachycardie sinusale, extrasystoles supraventriculaires, tachycardie supraventriculaire et tachycardie.

e. Le terme « douleurs abdominales » comprend les termes suivants : gêne abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute et sensibilité abdominale.

f. Le terme « fatigue » comprend les termes suivants : asthénie, fatigue et malaise.

g. Le terme « réactions au point d’injection » comprend les termes suivants : ecchymose au point d’injection, érythème au point d’injection, hypertrophie au point d’injection, inflammation au point d’injection, masse au point d’injection, douleur au point d’injection, prurit au point d’injection, éruption cutanée au point d’injection, réaction au point d’injection, enflure au point d’injection et urticaire au point d’injection.

h. Le terme « pyrexie » comprend les termes suivants : élévation de la température corporelle et pyrexie. i. Le terme « œdème » comprend les termes suivants : œdème du visage, œdème généralisé, œdème, œdème périphérique et enflure périphérique.

j. Grades des effets indésirables d’après les critères consensuels de l’American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).

k. Le terme « infections bactériennes » comprend les termes suivants : pyélonéphrite bactérienne, gastroentérite à Campylobacter, infection à Campylobacter, cellulite, infection liée au dispositif, infection à entérocoque, entérocolite infectieuse, infection des voies urinaires à Escherichia, folliculite, gastroentérite, infection à Helicobacter, omphalite, ostéomyélite, pyélonéphrite, éruption cutanée pustuleuse, infection cutanée, bactériémie à staphylocoque, infection à staphylocoque, infection des voies urinaires, infection des voies urinaires à entérocoque et infection des voies urinaires à Pseudomonas.

l. Le terme « infections virales » comprend les termes suivants : COVID-19 asymptomatique, bronchite, COVID-19, infection à cytomégalovirus, réactivation de l’infection à cytomégalovirus, gastroentérite virale, infection à herpès simplex, zona, laryngite, myringite, herpès buccal, pharyngite, infection par le virus respiratoire syncytial, infection à rhinovirus, sialadénite et infection des voies respiratoires supérieures.

m. Le terme « pneumonie » comprend les termes suivants : pneumonie liée à la COVID-19, infection des voies respiratoires inférieures, pneumonie et infection des voies respiratoires.

Étude EPCORE FL-1

Le Tableau 11 présente les effets indésirables signalés chez les patients atteints d’un LF récidivant ou réfractaire et ayant reçu EPKINLY en association avec la lénalidomide et le rituximab lorsque la différence entre les groupes était d’au moins 5 % pour tous les grades ou d’au moins 2 % pour le grade 3 ou 4 dans le cadre de l’étude EPCORE FL-1.

Tableau 11. Effets indésirables signalés chez les patients atteints d’un LF récidivant ou réfractaire et ayant reçu EPKINLY en association avec la lénalidomide et le rituximab lorsque la différence entre les groupes était ≥ 5 % pour tous les grades ou ≥ 2 % pour le grade 3 ou 4 dans le cadre de l’étude EPCORE FL-1

Effets indésirables^§

EPKINLY + lénalidomide et

rituximab

(N = 243)

Lénalidomide et rituximab

(N = 238)

Tous grades

confondus

n (%)

Grade 3 ou 4

n (%)

Tous grades

confondus

n (%)

Grade 3 ou 4 n (%)

Insomnie 35 (14,4) 0 8 (3,4) 0

Troubles de la peau et du tissu sous cutané

Éruption cutanée^p 105 (43,2) 26 (10,7)^# 80 (33,6) 14 (5,9)^#

Abréviations : ASTCT = American Society for Transplantation and Cellular Therapy; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (critères terminologiques standards pour les effets indésirables); LF = lymphome folliculaire; SLC = syndrome de libération de cytokines.

^§ Grades des effets indésirables d’après la version 5.0 des critères CTCAE.

^† La fréquence du SLC est basée sur 133 patients atteints d’un LF et ayant reçu EPKINLY selon le schéma posologique recommandé comprenant 3 doses croissantes, en association avec la lénalidomide et le rituximab, dans le cadre de l’étude EPCORE FL-1, comparativement à 238 patients atteints d’un LF et ayant reçu de la lénalidomide et du rituximab. ^‡ Grades du SLC d’après les critères consensuels de l’ASTCT (Lee et al., 2019). ^# Seuls des effets indésirables de grade 3 ont été observés.

^a Le terme « neutropénie » comprend les termes suivants : neutropénie et diminution du nombre de neutrophiles. ^b Le terme « thrombocytopénie » comprend les termes suivants : diminution du nombre de plaquettes et thrombocytopénie. ^c Le terme « anémie » comprend les termes suivants : anémie et diminution du taux sérique de ferritine. ^d Le terme « lymphopénie » comprend les termes suivants : diminution du nombre de lymphocytes et lymphopénie. ^e Le terme « mucosite » comprend les termes suivants : ulcères aphteux, ulcères buccaux, infection des muqueuses, inflammation des muqueuses, douleur oropharyngée et stomatite.

^f Le terme « fatigue » comprend les termes suivants : asthénie, fatigue, léthargie et malaise.

^g Le terme « réactions au point d’injection » comprend les termes suivants : cellulite au point d’injection, érythème au point d’injection, inflammation au point d’injection, nodule au point d’injection, douleur au point d’injection, prurit au point d’injection, réaction au point d’injection et enflure au point d’injection.

^h Le terme « infections des voies respiratoires supérieures » comprend les termes suivants : sinusite aiguë, laryngite, rhinopharyngite, pharyngite, infection par le virus respiratoire syncytial, rhinite, infection à rhinovirus, sinusite et infection des voies respiratoires supérieures.

ⁱ Le terme « COVID-19 » comprend les termes suivants : COVID-19, pneumonie liée à la COVID-19, infection à coronavirus et pneumonie à coronavirus.

^j Le terme « pneumonie » comprend les termes suivants : pneumonie atypique, aspergillose bronchopulmonaire, exacerbation infectieuse de la bronchectasie, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, pneumonie, pneumonie à Acinetobacter, pneumonie bactérienne, pneumonie à cytomégalovirus, pneumonie fongique, pneumonie à Haemophilus, pneumonie grippale, pneumonie à Legionella, pneumonie à Mycoplasma, pneumonie à virus parainfluenza, pneumonie à pneumocoque, pneumonie à Pseudomonas, pneumonie due au virus respiratoire syncytial et pneumonie virale. ^k Le terme « infection à cytomégalovirus » comprend les termes suivants : choriorétinite à cytomégalovirus, colite à cytomégalovirus, infection à cytomégalovirus, réactivation de l’infection à cytomégalovirus et virémie à cytomégalovirus. ^l Le terme « infection herpétique » comprend les termes suivants : infection congénitale à herpès simplex, infection à herpès simplex, réactivation de l’infection à herpès simplex, infection herpétique, zona, herpès buccal et infection par le virus varicelle-zona.

^m Le terme « hypogammaglobulinémie » comprend les termes suivants : diminution du taux d’immunoglobuline G dans le sang, hypogammaglobulinémie, hypoglobulinémie et diminution du taux d’immunoglobulines. ⁿ Le terme « diminution du taux de potassium dans le sang » comprend le terme suivant : hypokaliémie.

^o Le terme « changements neurologiques » comprend les termes suivants : trouble de l’équilibre, brouillard cérébral, trouble cognitif, état confusionnel, trouble de l’attention, dysphonie, tremblements essentiels, hypoacousie, trouble de la mémoire, tremblements et vertiges.

^p Le terme « éruption cutanée » comprend les termes suivants : éruption cutanée au point d’application, cloque, éruption au point d’insertion d’un cathéter, dermatite, érythème, éruption cutanée, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée

Dans le cadre de l’étude EPCORE FL-1, un SLC, tous grades confondus, a été observé chez 26 % des patients (35/133) traités par EPKINLY selon le schéma posologique recommandé comprenant 3 doses croissantes, en association avec la lénalidomide et le rituximab. La fréquence du SLC de grade 1 a été de 21 % (28/133), et celle du SLC de grade 2, de 5,3 % (7/133). Au moment de l’analyse, aucun cas de SLC de grade 3 ou plus n’avait été signalé.

Un SLC récurrent a été observé chez 10 % des patients (13/133). La plupart des cas de SLC (88 %) sont survenus durant le cycle 1, soit chez 6 % des patients (8/133) après l’administration de la dose croissante 1 (jour 1 du cycle 1), chez 3,8 % des patients (5/133) après l’administration de la dose croissante 2 (jour 8 du cycle 1), chez 2,3 % des patients (3/132) après l’administration de la dose croissante 3 (jour 15 du cycle 1) et chez 19 % des patients (25/132) après l’administration de la première dose complète (jour 22 du cycle 1). Le temps médian écoulé avant l’apparition du SLC à compter de la dernière dose d’EPKINLY administrée a été de 78 heures (plage de 0,2 à 12 jours). Le temps médian écoulé avant l’apparition suivant l’administration de la première dose complète de 48 mg a été de 41 heures (plage de 0,3 à 12 jours). Tous les cas se sont résolus, et la durée médiane du SLC a été de 2 jours (plage de 0,1 à 26 jours).

Un ICANS a été observé chez 0,8 % des patients (1/133) atteints d’un LF et traités par EPKINLY selon le schéma posologique recommandé comprenant 3 doses croissantes, en association avec la lénalidomide et le rituximab, soit un seul cas de grade 1 survenu suivant l’administration de la dose de 48 mg le jour 22 du cycle 1. L’ICANS s’est résolu en 3 jours.

Des infections graves ont été signalées chez 33 % des patients (81/243) atteints d’un LF et traités par EPKINLY en association avec la lénalidomide et le rituximab. Les infections graves les plus fréquentes ont été la pneumonie (10 %), la COVID-19 (4,5 %) et la pneumonie liée à la COVID-19 (3,7 %).

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Lymphome à grandes cellules B

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : lymphopénie (4,5 %), leucopénie (3,2 %), neutropénie fébrile (2,5 %)

Infections et infestations : sepsie (4,5 %)

Troubles du système immunitaire : hypogammaglobulinémie (2,5 %)

Troubles du métabolisme et de la nutrition : syndrome de lyse tumorale (1,3 %) Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés : flambée tumorale (2,5 %)

Lymphome folliculaire

Troubles du système nerveux : ICANS (0,8 % parmi les sujets ayant reçu les 3 doses croissantes) Infections et infestations : sepsie (0,4 %)

Troubles du métabolisme et de la nutrition : syndrome de lyse tumorale (0,4 %)

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Conclusions des essais cliniques – Étude EPCORE NHL-1

Le tableau ci-dessous résume les variations des anomalies des résultats de laboratoire survenues en cours de traitement par rapport au début de l’étude EPCORE NHL-1.

Tableau 12. Aggravation des anomalies des résultats des examens de laboratoire de grade 3 ou 4 par rapport au début de l’étude chez au moins 10 % des patients atteints d’un LGCB récidivant ou réfractaire et traités par EPKINLY en monothérapie dans le cadre de l’étude EPCORE NHL-1

Conclusions des essais cliniques – Étude EPCORE FL-1

Le tableau ci-dessous résume les variations des anomalies des résultats de laboratoire survenues en cours de traitement par rapport au début de l’étude EPCORE FL-1.

Tableau 13. Anomalies des résultats des examens de laboratoire (≥ 30 % pour tous les grades et ≥ 10 % plus élevée) s’étant aggravées par rapport au début de l’étude chez les patients atteints d’un LF récidivant ou réfractaire et traités par EPKINLY en association avec la lénalidomide et le rituximab dans le cadre de l’étude EPCORE FL-1

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables énumérés ci-dessous ont été rapportés après l’homologation d’EPKINLY. Étant donné que ces réactions ont été signalées volontairement parmi une population de taille incertaine, il n’est généralement pas possible d’estimer avec fiabilité leur fréquence ni d’établir un rapport de cause à effet avec l’exposition au médicament.

• Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)
• Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude officielle n’a été menée pour évaluer les interactions médicamenteuses associées à EPKINLY.

9.3 Interactions médicament-comportement

Les interactions entre le médicament et le comportement n’ont pas été établies.

9.4 Interactions médicament-médicament

Aucune étude officielle n’a été menée pour évaluer les interactions médicament-médicament.

EPKINLY provoque la libération de cytokines (voir 10.2 Pharmacodynamie) qui pourraient inhiber l’activité des enzymes du cytochrome P450 (CYP), entraînant une exposition accrue aux substrats de ces enzymes. Au moment de l’instauration du traitement par EPKINLY chez des patients qui reçoivent des substrats du CYP450 ayant un faible indice thérapeutique, il faut envisager la surveillance du traitement par ces produits.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune interaction avec les examens de laboratoire n’a été établie.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

L’epcoritamab est un anticorps humanisé bispécifique de type IgG1 qui se lie à un épitope extracellulaire spécifique de la protéine CD20 à la surface des lymphocytes B et à la protéine CD3 à la surface des lymphocytes T. L’activité de l’epcoritamab dépend de l’engagement simultané des cellules exprimant la protéine CD20 et des lymphocytes T endogènes exprimant la protéine CD3 par l’epcoritamab, lequel induit l’activation spécifique de lymphocytes T et la destruction des cellules exprimant la protéine CD20 médiée par ces lymphocytes T.

10.2 Pharmacodynamie

L’epcoritamab diminue le nombre de lymphocytes B dans la circulation à un niveau indécelable (nombre de lymphocytes B CD19 < 10 cellules/microlitre) après l’administration de la première dose complète (48 mg). Cette diminution s’est maintenue aussi longtemps que les patients ont poursuivi le traitement.

Après l’administration d’epcoritamab par voie sous-cutanée, une élévation modeste et transitoire des taux de certaines cytokines (interféron [IFN] gamma, facteur de nécrose tumorale [TNF] alpha, interleukine [IL] 6, IL-2 et IL-10) dans la circulation a été observée, surtout après l’administration de la première dose complète (48 mg). Ces taux ont culminé entre 24 et 72 heures après l’administration de la dose, pour revenir à leur niveau initial avant l’administration de la dose complète suivante.

10.3 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de population de l’epcoritamab après l’administration par voie sous-cutanée a été caractérisée à l’aide d’un modèle à 2 compartiments avec absorption sous-cutanée de premier ordre et élimination du médicament médiée par la cible.

L’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (ASC) de l’epcoritamab a augmenté de façon plus que proportionnelle pour la plage de doses allant de 1,5 à 60 mg (de 0,03125 à 1,25 fois la dose recommandée approuvée).

Après l’administration par voie sous-cutanée de la dose recommandée (48 mg), la moyenne géométrique (CV en %) de la concentration maximale (C_max) de l’epcoritamab est de 10,8 mcg/mL (41,7 %), et celle de l’aire sous la courbe du temps zéro au jour 7 (ASC_0-7j), de 68,9 jours*mcg/mL (45,1 %), à la fin du calendrier d’administration hebdomadaire.

La moyenne géométrique (CV en %) de la C_max de l’epcoritamab est de 7,52 mcg/mL (41,1 %), et celle de l’aire sous la courbe du temps zéro au jour 14 (ASC_0-14j), de 82,6 jours*mcg/mL (49,3 %), à la fin du calendrier d’administration toutes les 2 semaines.

La moyenne géométrique (CV en %) de la C_max de l’epcoritamab est de 4,76 mcg/mL (51,6 %), et celle de l’aire sous la courbe du temps zéro au jour 28 (ASC_0-28j) de 74,3 jours*mcg/mL (69,5 %) à l’état d’équilibre durant le calendrier d’administration toutes les 4 semaines.

Absorption

Le temps médian (plage) avant l’atteinte de la concentration plasmatique maximale (T_max) de l’epcoritamab après l’administration de la première dose complète et à la fin de la période d’administration des doses hebdomadaires du traitement (fin du cycle 3) était de 4 (0,3 à 7) jours et de 2,3 (0,3 à 3,2) jours, respectivement, d’après le modèle pharmacocinétique de population.

Distribution

La moyenne géométrique (CV en %) du volume de distribution central est de 8,27 L (27,5 %), celle du volume de distribution apparent à l’état d’équilibre, de 25,6 L (81,8 %), et celle de la clairance intercompartimentale apparente, de 0,5 L/jour (72,5 %), d’après le modèle pharmacocinétique de population.

Métabolisme

Le métabolisme de l’epcoritamab n’a pas été directement étudié. On s’attend à ce que l’epcoritamab soit dégradé en petits peptides et en acides aminés par catabolisme.

Élimination

La moyenne géométrique (CV en %) de la clairance est de 0,441 L/jour (27,8 %). La moyenne géométrique de la demi-vie tirée du modèle pharmacocinétique de population associée à la dose complète d’epcoritamab (48 mg) variait de 22 à 25 jours selon la fréquence d’administration.

Epcoritamab en association avec la lénalidomide et le rituximab

Un modèle pharmacocinétique de population n’a mis en évidence aucune différence cliniquement importante au niveau des paramètres pharmacocinétiques lorsqu’EPKINLY a été administré en association avec la lénalidomide et le rituximab, comparativement à EPKINLY administré en monothérapie.

Populations et états pathologiques particuliers

Les facteurs suivants n’ont eu aucun effet cliniquement important sur le comportement pharmacocinétique de l’epcoritamab : âge (de 20 à 89 ans), sexe, race / origine ethnique (blanche, asiatique ou autre), insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min à < 90 mL/min) et insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase [AST] > LSN, ou bilirubine totale de 1 à 1,5 fois la LSN, peu importe le taux d’AST) après prise en compte des différences de poids corporel.

Aucun patient présentant une insuffisance rénale grave ou terminale (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ou une insuffisance hépatique modérée à grave (bilirubine totale > 1,5 fois la LSN, peu importe le taux d’AST) n’a été étudié, si bien que le comportement pharmacocinétique de l’epcoritamab dans ces populations n’est pas connu.

Le poids corporel exerce un effet statistiquement significatif sur le comportement pharmacocinétique de l’epcoritamab. La concentration moyenne médiane au cycle 1 était 13 % plus faible chez les patients dont le poids corporel était plus élevé (85 à 144 kg) et 37 % plus élevée chez les patients dont le poids corporel était plus faible (39 à 65 kg), comparativement aux patients dont le poids corporel était de 65 à moins de 85 kg. Cet effet n’est toutefois pas pertinent sur le plan clinique dans toutes les catégories de poids corporel (< 65 kg, de 65 à < 85 kg, ≥ 85 kg).

• Enfants et adolescents

  Le comportement pharmacocinétique de l’epcoritamab chez les enfants et les adolescents n’a pas été évalué.

10.4 Immunogénicité

EPKINLY pourrait entraîner la formation d’anticorps dirigés contre le médicament. L’incidence des anticorps dirigés contre EPKINLY a été faible, et les titres étaient bas chez tous les patients dont le résultat au test de dépistage était positif (≥ 1 chez 0,6 % des patients [1/158]).

Dans le cadre de l’étude clinique EPCORE NHL-1, 4 patients atteints d’un LDGCB sur 158 (2,5 %) qui ont

reçu la dose complète d’EPKINLY (48 mg) et chez qui la présence d’anticorps dirigés contre le médicament a pu être évaluée ont obtenu un résultat positif au test de dépistage des anticorps anti-epcoritamab (titres d’anticorps de 1:320 ou moins). Aucun test de dépistage des anticorps neutralisants n’a été effectué. Aucun signe d’altération du profil pharmacocinétique n’a été associé à la formation d’anticorps de liaison anti-epcoritamab d’après une analyse pharmacocinétique de population.

Des anticorps dirigés contre l’epcoritamab ont été observés chez 2,1 % des patients (5 sur 238) atteints d’un LF et traités par l’epcoritamab en association avec la lénalidomide et le rituximab dans le cadre de l’étude EPCORE FL-1 (jusqu’à 12 cycles) (voir 14 Études cliniques).

Étant donné le faible nombre de patients ayant développé des anticorps dirigés contre le médicament, la possibilité de réaliser une analyse significative de l’effet clinique et pharmacologique clinique de ces anticorps est limitée.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Réfrigérer pendant la conservation et le transport à une température comprise entre 2 et 8 °C (36 et 46 °F).

Garder le médicament dans sa boîte d’origine afin de le protéger de la lumière. Ne pas congeler ni agiter EPKINLY.

Conservation d’EPKINLY après la préparation

Utiliser immédiatement la solution d’EPKINLY ou la garder au réfrigérateur, à l’abri de la lumière, pendant une période maximale de 24 heures après la préparation, à une température comprise entre 2 et 8 °C (36 et 46 °F). Durant cette période de 24 heures, la solution d’EPKINLY peut être gardée à la température ambiante pendant 12 heures à compter du début de la préparation de la dose jusqu’à son administration. Réduire au minimum l’exposition à la lumière du jour. Laisser la solution d’EPKINLY revenir à la température ambiante avant de l’administrer. Jeter toute portion inutilisée de la solution d’EPKINLY après la période de conservation autorisée.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de

la ou des substances

médicamenteuses :

Epcoritamab (DCI*)

Nom chimique :

Anticorps bispécifique recombinant dirigé contre l’antigène CD20 humain et l’antigène CD3 humain

Formule moléculaire et

masse moléculaire :

Selon la séquence d’acides aminés, la formule moléculaire de la molécule d’epcoritamab liée par des ponts disulfure sans modifications post-traductionnelles est C₆₅₈₃H₁₀₁₅₇N₁₇₄₃O₂₀₈₈S₄₄. La masse moléculaire prévue de l’epcoritamab non glycosylé est d’environ 149 kDa.

Formule développée :

L’epcoritamab est une glycoprotéine appartenant à la superfamille des immunoglobulines (Ig), composée de 2 chaînes lourdes et de 2 chaînes légères.

Propriétés

physicochimiques :

Liquide limpide à légèrement opalescent, incolore à jaunâtre

* DCI : Dénomination commune internationale

Caractéristiques du produit :

L’epcoritamab est fabriqué à partir de 2 intermédiaires biologiques, produits dans des cellules ovariennes de hamster chinois à l’aide de la technologie de l’ADN recombinant.

L’epcoritamab possède une structure IgG1 ordinaire et les caractéristiques biochimiques typiques de l’IgG1 humaine.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Lymphome à grandes cellules B (LGCB)

Plan et caractéristiques démographiques des études

Tableau 14. Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques sur le lymphome à grandes cellules B (LGCB)

L’étude EPCORE NHL-1 était une étude ouverte, multicentrique, à cohortes multiples et à groupe unique, visant à évaluer l’epcoritamab en monothérapie chez des patients atteints d’un lymphome à grandes cellules B (LGCB) récidivant ou réfractaire qui ont reçu au moins 2 lignes de traitement systémique. La population évaluée pour l’innocuité et l’efficacité comprenait 157 patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B sans autres précisions, d’un lymphome diffus à grandes cellules B découlant d’un lymphome indolent, d’un lymphome à cellules B de haut grade, d’un lymphome médiastinal primitif à cellules B ou d’un lymphome folliculaire de grade 3B, récidivants ou réfractaires. Les patients chez qui le lymphome touchait le système nerveux central (SNC) ont été exclus de l’étude, de même que ceux ayant reçu une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou une greffe d’organe solide, et ceux présentant une maladie infectieuse évolutive, une altération connue de l’immunité médiée par les lymphocytes T, une clairance de la créatinine inférieure à 45 mL/min, un taux d’alanine aminotransférase (ALT) plus de 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou une fraction d’éjection cardiaque inférieure à 45 %.

L’âge médian des patients de l’étude était de 64 ans (plage de 20 à 83 ans). Parmi les participants, 60 % étaient des hommes et 97 % avaient un score à l’indice fonctionnel de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou de 1. La majorité d’entre eux étaient de race blanche (61 %) ou d’origine asiatique (19 %), ou leur race ou leur origine ethnique n’avait pas été déclarée (15 %). Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (plage de 2 à 11); 29 % des patients avaient reçu 2 traitements antérieurs, 32 %, 3 traitements antérieurs, et 39 %, 4 traitements antérieurs ou plus. Au total, 20 % des patients avaient reçu une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques, et 39 %, une thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (chimeric antigen receptor T-cell therapy ou CAR-T). Chez 83 % des patients, la maladie était réfractaire à leur dernier traitement, et chez 29 %, elle était réfractaire à la thérapie CAR-T.

Les patients ont continué de recevoir EPKINLY jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. Lorsqu’une réaction de flambée tumorale était soupçonnée, la poursuite du traitement était autorisée, et les réponses subséquentes au traitement étaient signalées (voir Résultats des études).

Résultats des études

Le principal paramètre d’évaluation de l’efficacité était le taux de réponse global déterminé à l’aide des critères de Lugano (2014) par un comité d’examen indépendant. Les paramètres d’évaluation secondaires clés de l’efficacité comprenaient le taux de réponse complète évalué par un comité d’examen indépendant, le taux de réponse partielle, la durée de la réponse et la durée de la réponse complète. La durée médiane du suivi a été de 10,7 mois (plage de 0,3 à 17,9 mois).

Tableau 15. Résultats relatifs à l’efficacité dans le cadre de l’étude EPCORE NHL-1

Sur les 99 patients qui ont répondu au traitement, 10 ont présenté une réaction de flambée tumorale, ont continué de recevoir le traitement conformément au protocole et ont obtenu une réponse partielle (7 patients) ou complète (3 patients). Parmi les patients qui avaient déjà reçu un traitement CAR-T, le taux de réponse global a été de 54 % (33/61), et le taux de réponse complète, de 34 % (21/61).

Le temps médian écoulé avant l’obtention d’une réponse a été de 1,4 mois (plage de 1,0 à 8,4), et le temps médian écoulé avant l’obtention d’une réponse complète, de 2,7 mois (plage de 1,2 à 11,1).

Lymphome folliculaire

Plan et caractéristiques démographiques des études

Tableau 16. Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques sur le lymphome folliculaire (LF)

L’étude EPCORE FL-1 était une étude clinique ouverte, multicentrique, internationale et à répartition aléatoire visant à évaluer EPKINLY en association avec la lénalidomide et le rituximab chez des patients atteints d’un lymphome folliculaire (LF) récidivant ou réfractaire et qui ont déjà reçu au moins 1 ligne de traitement contenant un anticorps monoclonal anti-CD20 en association avec une chimiothérapie. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir EPKINLY en association avec la lénalidomide et le rituximab (Epco + R²) ou la lénalidomide et le rituximab uniquement (R²). Les patients admissibles étaient atteints d’un LF de grade 1 à 3A CD20+ confirmé histologiquement. Les patients chez qui le lymphome touchait le SNC ont été exclus de l’étude, de même que ceux ayant reçu une allogreffe, et ceux présentant une infection évolutive connue, une altération connue de l’immunité médiée par les lymphocytes T, une clairance de la créatinine inférieure à 50 mL/min, un taux d’ALT plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, une maladie cardiovasculaire cliniquement significative et une maladie réfractaire à la lénalidomide.

Les caractéristiques des patients étaient généralement comparables entre les 2 groupes. L’âge médian était de 61 ans (plage de 24 à 89 ans), 57 % des patients étaient des hommes, et la majorité d’entre eux était de race blanche (73 %), d’origine asiatique (24 %), ou de race noire ou d’origine afro-américaine (2 %).

Les caractéristiques initiales liées à la maladie dans la population en intention de traiter (ITT) étaient les suivantes : 69 % des patients avaient un score à l’indice fonctionnel de l’ECOG de 0, 29 %, un score de 1, et 2 %, un score de 2. Pour ce qui est de la classification d’Ann Arbor, 17 % des patients présentaient un lymphome de stade II, 29 %, un lymphome de stade III, et 54 %, un lymphome de stade IV. Le lymphome était volumineux (> 6 cm) chez 34 % des patients. Le score FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index – indice pronostique international pour le lymphome folliculaire) initial était de 0 ou de 1 chez 24 % des patients, de 2 chez 32 % des patients, et de 3 à 5 chez 44 % des patients. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 1 (plage de 1 à 7); 59 % des patients avaient déjà reçu 1 ligne de traitement, 24 %, 2 lignes de traitement, et 17 %, 3 lignes ou plus. Au total, 8 % des patients avaient subi une greffe de cellules souches, 34 % des patients n’avaient pas répondu à

la dernière ligne de traitement reçue, et 37 % des patients présentaient une maladie réfractaire à la fois aux anti-CD20 et aux agents alkylants. La maladie avait progressé dans les 24 mois suivant le traitement systémique de première ligne chez 41 % des patients.

Les patients ont reçu EPKINLY en cycles de 28 jours pour un total de 12 cycles ou jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable, selon la première de ces éventualités.

Résultats des études

L’efficacité a été établie sur la base de 2 paramètres d’évaluation principaux, soit la survie sans progression (SSP) et le taux de réponse global (TRG) évalués par un comité d’examen indépendant (CEI) à l’aide des critères de Lugano (2014). Les autres paramètres d’évaluation de l’efficacité comprenaient la réponse complète (RC) et la durée de la réponse. L’étude EPCORE FL-1 a mis en évidence une amélioration statistiquement significative au niveau de la SSP et du TRG évalués par un CEI avec EPKINLY en association avec la lénalidomide et le rituximab, comparativement à la lénalidomide et au rituximab uniquement.

Dans la population en ITT (date limite de collecte des données : 10 janvier 2025), la durée médiane du suivi des patients affectés aléatoirement au groupe traité par EPKINLY en association avec la lénalidomide et le rituximab était de 10,4 mois (plage de 0 à 27). La durée médiane du suivi des patients affectés aléatoirement au groupe traité par la lénalidomide et le rituximab uniquement était de 10,2 mois (plage de 0 à 25).

Tableau 17. Résultats relatifs à l’efficacité dans le cadre de l’étude EPCORE FL-1

La courbe de Kaplan-Meier pour la SSP évaluée par un CEI à l’aide des critères de Lugano (2014) est illustrée à la Figure 1.

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier pour la SSP (population en ITT) dans le cadre de l’étude EPCORE FL-1

Après un suivi médian de 14,8 mois, la survie globale médiane n’avait été atteinte dans aucun groupe.

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit médicamenteux.

16 Toxicologie non clinique

Pharmacologie et (ou) toxicologie chez les animaux : Des effets correspondant généralement au mode d’action pharmacologique de l’epcoritamab ont été observés chez des macaques de Buffon. Ces effets

comprenaient des signes cliniques indésirables liés à la dose (notamment vomissements, baisse de l’activité et mortalité [aux doses élevées]) ainsi que la libération de cytokines, des altérations hématologiques réversibles, une déplétion réversible des lymphocytes B dans le sang périphérique et une diminution réversible de la cellularité lymphoïde dans les tissus lymphoïdes secondaires.

Cancérogénicité : L’epcoritamab n’a fait l’objet d’aucune étude de cancérogénicité.

Génotoxicité : L’epcoritamab n’a fait l’objet d’aucune étude de génotoxicité.

Altération de la fertilité : L’epcoritamab n’a fait l’objet d’aucune étude sur la fertilité animale.

Toxicité pour la reproduction et le développement : L’epcoritamab n’a fait l’objet d’aucune étude sur la reproduction animale.