Rybrevant : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie.................................. 4

Table des matières.................................................................................................................. 4

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé.................................. 7

1. 1.

   Indications ................................................................................................................... 7

   1.1. Pédiatrie ............................................................................................................ 7

   1.2. Gériatrie............................................................................................................. 7

2. 2. Contre-indications....................................................................................................... 8
3. 4.

   Posologie et administration........................................................................................ 8

   4.1. Considérations posologiques ............................................................................. 8

   4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique ......................................... 8

   4.3. Reconstitution.................................................................................................. 14

   4.4. Administration.................................................................................................. 15

   4.5. Dose oubliée.................................................................................................... 18

4. 5. Surdose...................................................................................................................... 18
5. 6.

   Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.................. 19 7. Mises en garde et précautions ................................................................................. 19

   Cancérogenèse et génotoxicité ................................................................................... 19

   Appareil cardiovasculaire............................................................................................. 19

   Conduite et utilisation de machines ............................................................................. 20

   Système immunitaire................................................................................................... 20

   Surveillance et examens de laboratoire....................................................................... 21

   Fonction visuelle.......................................................................................................... 21

   Santé reproductive ...................................................................................................... 21

   Appareil respiratoire .................................................................................................... 22

   Appareil cutané ........................................................................................................... 22

   7.1. Populations particulières.................................................................................. 23

   7.1.1. Grossesse.................................................................................................... 23

   7.1.2. Allaitement ................................................................................................... 23

   7.1.3. Enfants et adolescents................................................................................. 23

   7.1.4. Personnes âgées......................................................................................... 23

6. 8.

   Effets indésirables..................................................................................................... 24

   8.1. Aperçu des effets indésirables ......................................................................... 24

   8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques............................. 26

   Effets indésirables spécifiques .................................................................................... 37

   8.3. Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ...... 41

   8.4. Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives............................................... 42

   8.5. Effets indésirables observés après la commercialisation.................................. 45

7. 9. Interactions médicamenteuses ................................................................................ 45
8. 10.

   Pharmacologie clinique ............................................................................................ 45

   10.1. Mode d’action............................................................................................... 45

   10.2. Pharmacodynamie ....................................................................................... 46

   10.3. Pharmacocinétique ...................................................................................... 46

   10.4. Immunogénicité............................................................................................ 47

9. 11. Conservation, stabilité et mise au rebut.................................................................. 48
10. 12. Instructions particulières de manipulation du produit ........................................... 48

Partie 2 : Renseignements scientifiques............................................................................. 49

1. 13. Renseignements pharmaceutiques.......................................................................... 49
2. 14.

   Études cliniques........................................................................................................ 50

   14.1. Études cliniques par indication..................................................................... 50 Traitement de première intention du CPNPC avec délétions de l’exon 19 ou mutations de substitution L858R de l’exon 21 de l’EGFR............................................................. 50

   CPNPC avec délétions de l’exon 19 ou mutations de substitution L858R de l’exon 21 de l’EGFR ayant déjà été traité......................................................................................... 56

   Traitement de première intention du CPNPC avec mutations d’insertion de l’exon 20 de l’EGFR......................................................................................................................... 59

   CPNPC avec mutations d’insertion de l’exon 20 de l’EGFR ayant déjà été traité......... 62

3. 15. Microbiologie............................................................................................................. 63
4. 16. Toxicologie non clinique........................................................................................... 63

Renseignements destinés aux patient·e·s .......................................................................... 65 Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1. Indications

RYBREVANT^® (amivantamab pour injection) est indiqué :

• en association avec le lazertinib comme traitement de première intention chez les patients adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé (ne se prêtant pas à un traitement curatif) ou métastatique, porteurs de délétions de l’exon 19 du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ou de mutations de substitution L858R de l’exon 21.
• en association avec le carboplatine et le pemetrexed comme traitement des patients adultes atteints d’un CPNPC localement avancé (ne se prêtant pas à un traitement curatif) ou métastatique, porteurs de délétions de l’exon 19 du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ou de mutations de substitution L858R de l’exon 21, et dont la maladie a progressé pendant ou après un traitement par l’osimertinib.
• en association avec le carboplatine et le pemetrexed pour le traitement de première intention chez les patients adultes atteints d’un CPNPC localement avancé (ne se prêtant pas à un traitement curatif) ou métastatique, porteurs de mutations activatrices d’insertion de l’exon 20 de l’EGFR.

• comme monothérapie chez les patients adultes atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique, qui sont porteurs de mutations activatrices d’insertion de l’exon 20 de l’EGFR et dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine.

  L’efficacité clinique de RYBREVANT en monothérapie s’appuie sur le taux de réponse global (TRG) et la durée de réponse observés lors d’un essai à un seul groupe mené chez des patients présentant des mutations activatrices d’insertion de l’exon 20 de l’EGFR.

1.1. Pédiatrie

• D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de

  RYBREVANT n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques (< 18 ans); par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication dans cette population.

1.2. Gériatrie

• Aucune différence cliniquement pertinente quant à l’efficacité n’a été observée entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes traités par RYBREVANT en monothérapie ou en association avec le carboplatine et le pemetrexed. Les résultats des études cliniques semblent indiquer que l’utilisation de l’amivantamab chez les personnes âgées est associée à des différences en matière d’innocuité (voir 7.1.4. Personnes âgées).

• Les résultats des études cliniques semblent indiquer que l’utilisation concomitante de

  RYBREVANT et du lazertinib chez les personnes âgées est associée à des différences en matière d’innocuité. Les analyses de sous-groupes ont fait état de différences en matière d’efficacité chez les patients âgés. Cependant, aucun test statistique formel évaluant l’efficacité n’a été prévu pour les analyses de sous-groupes en fonction de l’âge et l’interprétation de ces différences n’est pas concluante (voir 7.1.4. Personnes âgées, 14.1. Études cliniques par indication et 10.3. Pharmacocinétique).

2. Contre-indications

RYBREVANT est contre-indiqué :

• chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, y compris à tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

4. Posologie et administration

4.1. Considérations posologiques

• RYBREVANT doit être administré par un professionnel de la santé qui dispose d’un soutien médical approprié pour prendre en charge les réactions liées à la perfusion (RLP), le cas échéant (voir 7. Mises en garde et précautions).
• Lorsqu’on envisage d’utiliser RYBREVANT, il faut effectuer un test validé avant la mise en route du traitement afin de confirmer la présence d’une délétion de l’exon 19, d’une mutation de substitution L858R de l’exon 21 ou d’une mutation d’insertion de l’exon 20 de l’EGFR (voir 14. Études cliniques).
• Administrer une prémédication avant la perfusion (voir 4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique, Tableau 4).

• Administrer RYBREVANT par un accès veineux périphérique pour toutes les doses du

  Cycle 1 afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion (voir 4.4. Administration).

• Administrer RYBREVANT dilué par voie intraveineuse selon les débits de perfusion indiqués au Tableau 1 et au Tableau 3 en fractionnant la dose initiale en deux perfusions administrées les Jours 1 et 2 de la Semaine 1.

4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique

Il est recommandé de poursuivre le traitement par RYBREVANT jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable (voir 4.4. Administration). Une prémédication doit être administrée avant chaque perfusion de RYBREVANT, selon les recommandations (voir Médicaments pré-perfusion recommandés et Tableau 4).

RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed

La posologie recommandée de RYBREVANT, administré en association avec le carboplatine et le pemetrexed, est indiquée au Tableau 1 (voir les débits de perfusion dans le Tableau 7).

Lorsqu’il est administré en association avec le carboplatine et le pemetrexed, RYBREVANT doit être administré après le carboplatine et le pemetrexed dans l’ordre suivant : le pemetrexed, le carboplatine, puis RYBREVANT (voir Tableau 2).

Tableau 1 : Dose et calendrier d’administration recommandés de RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed

^a Aucun ajustement posologique n’est requis lors de changements subséquents du poids corporel.

Tableau 2 : Ordre d’administration et schéma recommandés de RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed

RYBREVANT en monothérapie ou en association avec le lazertinib

La posologie recommandée de RYBREVANT en monothérapie ou en association avec le lazertinib est indiquée au Tableau 3 (voir les débits de perfusion dans le Tableau 8).

La posologie recommandée de lazertinib est de 240 mg une fois par jour, par voie orale en association avec RYBREVANT. Quand il est utilisé en association avec le lazertinib, il est recommandé d’administrer RYBREVANT à n’importe quel moment après l’administration du lazertinib lorsque les deux médicaments sont administrés le même jour. Pour obtenir des renseignements sur la posologie et l’administration du lazertinib, consulter la monographie du lazertinib.

Tableau 3 : Dose et calendrier d’administration recommandés de RYBREVANT en monothérapie ou en association avec le lazertinib

^a Aucun ajustement posologique n’est requis lors de changements subséquents du poids corporel.

Médicaments pré-perfusion recommandés

Deux jours avant la première perfusion (perfusion initiale) seulement :

Dexaméthasone par voie orale ou l’équivalent

Au cours des deux jours qui précèdent la perfusion initiale de RYBREVANT, les patients doivent recevoir 8 mg de dexaméthasone par voie orale, 2 fois par jour (soit 16 mg par jour au total). Le jour de la perfusion initiale (Semaine 1, Jour 1), les patients doivent recevoir 8 mg de dexaméthasone par voie orale en plus de la dexaméthasone par voie intraveineuse, 1 heure avant la perfusion afin de réduire le risque de RLP.

Jour de la perfusion initiale et des perfusions subséquentes :

Avant la perfusion initiale de RYBREVANT (Semaine 1, Jours 1 et 2), administrer les médicaments pré-perfusion requis, comme décrits dans le Tableau 4, pour réduire le risque de RLP. Pour les perfusions subséquentes, administrer à la fois des antihistaminiques et des antipyrétiques avant chaque perfusion, et des glucocorticoïdes si nécessaire. Administrer des antiémétiques au besoin. Après une interruption prolongée du traitement par RYBREVANT, reprendre la prémédication à la reprise du traitement : dexaméthasone par voie intraveineuse, diphénhydramine et acétaminophène (voir le Tableau 4).

Tableau 4 : Prémédications

i.v. : intraveineuse

* Requis à toutes les doses.

^‡ Requis à la dose initiale (Semaine 1, Jour 1).

⁺ Requis à la deuxième dose (Semaine 1, Jour 2); facultatif pour les doses subséquentes.

Modifications de la dose

Le Tableau 5 présente les réductions de dose recommandées de RYBREVANT en cas d’effets indésirables (Tableau 6).

Tableau 5 : Réductions de la dose de RYBREVANT en cas d’effets indésirables

* Dose à laquelle l’effet indésirable est apparu. Tableau 6 : Modifications recommandées de la dose en cas d’effets indésirables à la suite de l’administration de RYBREVANT

Modifications de la dose recommandées en cas d’effets indésirables de RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed ou en association avec le lazertinib

Lorsque RYBREVANT est administré en association avec le carboplatine et le pemetrexed, ou en association avec le lazertinib, suivre les modifications de la dose recommandées au Tableau 6 en cas d’effets indésirables de RYBREVANT. Consulter les monographies du carboplatine, du pemetrexed et du lazertinib pour les modifications posologiques recommandées relatives à ces produits.

Insuffisance rénale

Aucune étude formelle sur RYBREVANT n’a été menée chez des patients atteints d’insuffisance rénale. D’après les analyses pharmacocinétiques de population, aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥ 60 et < 90 mL/min) ou modérée (ClCr ≥ 29 et < 60 mL/min). Les données chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère sont limitées. On ne dispose d’aucune donnée chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (ClCr ≥ 15 et < 29 mL/min) (voir 10.3. Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique

Aucune étude formelle sur RYBREVANT n’a été menée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique. D’après les analyses pharmacocinétiques de population, aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ([bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale (LSN) et aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN] ou [bilirubine totale > LSN et ≤ 1,5 x LSN]). Les données chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée sont limitées (bilirubine totale ˃ 1,5 x LSN et ≤ 3 x LSN et tout taux d’ASAT). On ne dispose d’aucune donnée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 x LSN) (voir 10.3. Pharmacocinétique).

Enfants et adolescents (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de RYBREVANT n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose de RYBREVANT chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir 7.1.4. Personnes âgées et 10.3. Pharmacocinétique).

4.3. Reconstitution

Produits parentéraux : dilution

La solution RYBREVANT doit être diluée et préparée pour une administration par perfusion intraveineuse par un professionnel de la santé en utilisant une technique aseptique.

• Déterminer la dose requise et le nombre de fioles de RYBREVANT nécessaires en fonction du poids initial du patient (voir 4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique). Chaque fiole de RYBREVANT contient 350 mg d’amivantamab. • Vérifier que la solution RYBREVANT est incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser en cas de changement de couleur ou de présence de particules visibles. • Prélever et jeter un volume de solution de dextrose [glucose] USP à 5 % ou de solution de chlorure de sodium USP à 0,9 % d’un sac de perfusion de 250 mL correspondant au volume de RYBREVANT à ajouter (c.-à-d. jeter 7 mL de diluant du sac de perfusion pour chaque fiole de RYBREVANT). Les sacs de perfusion doivent être faits de polychlorure de vinyle (PVC), de polypropylène (PP), de polyéthylène (PE) ou d’un mélange de polyoléfine (PP + PE).
• Prélever 7 mL de RYBREVANT de chaque fiole et l’ajouter au sac de perfusion. Le volume final dans le sac de perfusion doit être de 250 mL. Chaque fiole contient un trop-plein de 0,5 mL pour assurer un volume extractible suffisant. Jeter toute portion inutilisée restant dans chaque fiole.
• Retourner doucement le sac pour mélanger la solution. Ne pas agiter. • Inspecter visuellement la solution diluée avant l’administration. Ne pas utiliser en cas de changement de couleur ou de présence de particules visibles.
• Les solutions diluées doivent être administrées dans les 10 heures (incluant le temps de perfusion compris entre 2 et 5 heures, Tableau 7 et Tableau 8) à température ambiante (entre 15 et 25 °C) et à lumière ambiante (voir 11. Conservation, stabilité et mise au rebut).

4.4. Administration

• En raison de la fréquence des réactions liées à la perfusion (RLP; voir 7. Mises en garde et précautions) à la première dose, il faut administrer RYBREVANT par un accès veineux périphérique pour toutes les doses du Cycle 1 (de la Semaine 1 à la Semaine 4) pour limiter l’exposition au médicament en cas de RLP. Dans le cas où l’accès veineux périphérique s’avère problématique, on peut envisager d’administrer plus tôt la perfusion par voie centrale au Cycle 1 en commençant après le Jour 8 du Cycle 1, si cela est jugé acceptable du point de vue médical.
• L’administration de RYBREVANT par voie centrale aux semaines suivantes peut être envisagée.
• Il faut diluer la première dose de RYBREVANT au moment le plus proche possible de l’administration afin d’avoir un maximum de souplesse quant au temps de perfusion et à la prise en charge des RLP.
• Avant l’administration, purger l’ensemble de perfusion avec le diluant (soit une solution de dextrose à 5 % ou une solution de chlorure de sodium à 0,9 %). • Administrer la solution diluée par perfusion intraveineuse en utilisant un ensemble de perfusion muni d’un régulateur de débit et d’un filtre intégré avec membrane en polyéthersulfone (PES) stérile, apyrogène et à faible liaison aux protéines (dimension des pores : 0,2 micromètre) qui a été, au préalable, purgé avec un diluant seulement. Les ensembles d’administration doivent être en polyuréthane (PU), en polybutadiène (PBD), en PVC, en PP ou en PE.
• Ne pas perfuser RYBREVANT en même temps que d’autres agents dans la même tubulure d’administration intraveineuse.

• Ce médicament est destiné à un usage unique seulement. Tout médicament inutilisé doit

  être éliminé conformément aux exigences locales.

RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed

• Administrer RYBREVANT, utilisé en association avec le carboplatine et le pemetrexed, par voie intraveineuse à la dose recommandée au Tableau 1 et selon les débits de perfusion indiqués au Tableau 7.

• Lorsqu’il est administré en association avec le carboplatine et le pemetrexed,

  RYBREVANT est administré une fois par semaine pendant les 4 premières semaines. Les patients ne reçoivent pas le traitement par RYBREVANT à la Semaine 5 ou 6. RYBREVANT est administré à la Semaine 7, puis toutes les 3 semaines par la suite. • Administrer le traitement dans l’ordre suivant : la perfusion de pemetrexed en premier, la perfusion de carboplatine en deuxième et la perfusion de RYBREVANT en dernier, conformément au Tableau 2.

Tableau 7 : Débits de perfusion pour l’administration de RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed

^* À compter de la Semaine 7 (début du Cycle 3), les patients reçoivent une dose toutes les 3 semaines. ^† Augmenter le débit initial de perfusion jusqu’au débit de perfusion subséquent après 2 heures en l’absence de réactions liées à la perfusion.

RYBREVANT en monothérapie ou en association avec le lazertinib

• Administrer RYBREVANT en monothérapie ou en association avec le lazertinib à la dose recommandée au Tableau 3 et selon les débits de perfusion indiqués au Tableau 8.
• En monothérapie ou en association avec le lazertinib, RYBREVANT est administré une fois par semaine pendant les 4 premières semaines. RYBREVANT est ensuite administré à la Semaine 5, puis toutes les 2 semaines par la suite.

Tableau 8 : Débits de perfusion pour l’administration de RYBREVANT en monothérapie ou en association avec le lazertinib

* À compter de la Semaine 5 (début du Cycle 2), les patients reçoivent une dose toutes les 2 semaines. ^† Augmenter le débit initial de perfusion jusqu’au débit de perfusion subséquent après 2 heures en l’absence de réactions liées à la perfusion.

4.5. Dose oubliée

Si une dose prévue de RYBREVANT n’est pas administrée, il faut l’administrer dès que possible et le schéma posologique doit être ajusté en conséquence, en maintenant l’intervalle de traitement.

5. Surdose

Il n’existe pas d’information sur les surdoses avec RYBREVANT. Il n’existe aucun antidote spécifique connu à une surdose de RYBREVANT. En cas de surdose, arrêter le traitement par RYBREVANT, surveiller l’apparition de signes ou de symptômes d’effet indésirable et prendre des mesures de soutien générales jusqu’à l’atténuation ou la disparition de la toxicité clinique.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

1. 6.

   Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

   Pour aider à assurer la traçabilité des produits biologiques, les professionnels de la santé doivent consigner à la fois le nom commercial et la dénomination commune (ingrédient actif) ainsi que d’autres identificateurs propres au produit, comme le numéro d’identification du médicament (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau 9 : Formes pharmaceutiques, concentrations et composition

RYBREVANT est offert sous forme de concentré liquide incolore à jaune pâle, sans agent de conservation, pour perfusion intraveineuse après dilution.

Chaque fiole à usage unique contient 350 mg d’amivantamab dans 7 mL (ou 50 mg d’amivantamab par mL). Chaque fiole est emballée individuellement dans une boîte.

7. Mises en garde et précautions

Cancérogenèse et génotoxicité

Aucune étude chez l’animal n’a été menée pour évaluer le potentiel cancérogène ou mutagène de l’amivantamab (voir 16. Toxicologie non clinique).

Appareil cardiovasculaire

Dysfonctionnement ventriculaire gauche et cardiomyopathie

Chez des patients recevant RYBREVANT en association avec le lazertinib, des réductions de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) (réduction de plus de 10 points de pourcentage et chute de cette valeur en deçà de la limite inférieure de la normale) et des manifestations de cardiomyopathie (définie comme une insuffisance cardiaque, une insuffisance cardiaque chronique, une insuffisance cardiaque congestive, un œdème pulmonaire, une baisse de la fraction d’éjection ou un dysfonctionnement ventriculaire gauche) ont été reportées. Consulter la monographie du lazertinib (voir 7. Mises en garde et

précautions, Surveillance et examens de laboratoire et 8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Effets indésirables spécifiques).

Thromboembolie veineuse (TEV)

Chez des patients recevant RYBREVANT en association avec le lazertinib, des épisodes de thromboembolie veineuse (TEV), y compris des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires, dont certains cas mortels, ont été signalés. Les épisodes de TEV sont survenus la plupart du temps durant les 4 premiers mois du traitement (voir 8. Effets indésirables et 8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Effets indésirables spécifiques).

Il est recommandé d’administrer une anticoagulothérapie préventive au cours des 4 premiers mois du traitement afin de prévenir les TEV. Une anticoagulothérapie préventive de plus de 4 mois peut être envisagée selon les facteurs de risque de chaque patient. L’utilisation d’anticoagulants doit être conforme aux lignes directrices cliniques; l’utilisation d’antagonistes de la vitamine K n’est pas recommandée.

Il faut demeurer à l’affût de tout signe ou symptôme de TEV. Traiter les patients atteints de TEV avec des anticoagulants selon la situation clinique (voir 4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique).

En cas de TEV de grade 4 ou de TEV récurrente de grade 2 ou 3, malgré un niveau d’anticoagulation thérapeutique, cesser définitivement le traitement par RYBREVANT et interrompre le traitement par le lazertinib. Administrer un traitement anticoagulant selon la situation clinique. Une fois le traitement anticoagulant amorcé, reprendre le traitement par le lazertinib à la même dose, à la discrétion du professionnel de la santé (voir 4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique).

Conduite et utilisation de machines

Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer les effets de RYBREVANT sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Il faut être prudent lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines potentiellement dangereuses.

Si les patients présentent des symptômes liés au traitement affectant leur capacité à se concentrer et à réagir, il est recommandé qu’ils ne conduisent pas et qu’ils n’utilisent pas de machines tant que ces effets ne se seront pas dissipés.

Système immunitaire

Des réactions liées à la perfusion (RLP) peuvent survenir chez les patients traités par RYBREVANT. Les signes et symptômes les plus fréquents comprennent frissons, nausées, dyspnée, bouffées congestives, gêne thoracique, hypotension et vomissements (voir 8. Effets indésirables et 8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Effets indésirables spécifiques). Le délai médian avant l’apparition de la plupart des RLP était de 1 h.

Pour réduire le risque de RLP, il faut administrer, en pré-perfusion, de la dexaméthasone par voie orale au cours des 2 jours qui précèdent la perfusion initiale, suivie des médicaments pré-perfusion recommandés le jour de la perfusion initiale (Tableau 4) (voir 4. Posologie et administration, Médicaments pré-perfusion recommandés). L’ajout de la dexaméthasone par voie orale a entraîné une réduction de l’incidence et de la sévérité des RLP le jour de la perfusion initiale.

Avant la perfusion initiale (Semaine 1) de RYBREVANT, administrer des antihistaminiques, des antipyrétiques et des glucocorticoïdes pour réduire le risque de RLP. Avant les doses subséquentes, administrer des antihistaminiques et des antipyrétiques. Administrer la perfusion initiale de RYBREVANT en doses fractionnées les Jours 1 et 2 de la Semaine 1. Administrer RYBREVANT par un accès veineux périphérique pour toutes les doses du Cycle 1 (de la Semaine 1 à la Semaine 4) (voir 4. Posologie et administration).

Traiter les patients par RYBREVANT dans une infrastructure dotée du soutien médical approprié nécessaire au traitement des RLP. Interrompre la perfusion de RYBREVANT au premier signe d’une RLP et administrer un médicament post-perfusion comme indiqué cliniquement. Une fois les symptômes résolus, reprendre la perfusion à un débit équivalent à 50 % du débit précédent. En cas de RLP récurrentes de grade 3 ou 4, cesser définitivement le traitement par RYBREVANT (voir 4. Posologie et administration).

Surveillance et examens de laboratoire

Avant d’instaurer le traitement par RYBREVANT en association avec le lazertinib, il faut procéder au dosage des électrolytes (calcium, potassium et magnésium). Consulter la monographie du lazertinib.

Si le patient présente des facteurs de risque cardiaque ou une affection pouvant altérer la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG), consulter la monographie du lazertinib.

Fonction visuelle

Des troubles oculaires peuvent survenir chez les patients traités par RYBREVANT, y compris : kératite, sécheresse oculaire, vision trouble, prurit de l’œil, altération visuelle, augmentation de la sécrétion lacrymale, hyperémie oculaire, ptose de la paupière, croissance anormale des cils, hyperémie conjonctivale, blépharite et uvéite (voir 8. Effets indésirables et 8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Effets indésirables spécifiques).

Adresser rapidement les patients présentant une aggravation des symptômes oculaires à un ophtalmologiste et expliquer aux patients qu’ils doivent arrêter d’utiliser des lentilles de contact jusqu’à ce que les symptômes soient évalués. Réduire la dose de RYBREVANT ou suspendre ou arrêter définitivement le traitement par RYBREVANT en fonction de la sévérité de l’événement (voir 4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique).

Santé reproductive

En raison du risque de lésions fœtales causées par l’administration de RYBREVANT à des femmes enceintes, il faut aviser les femmes en mesure de procréer qu’elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant les 3 mois qui suivent l’administration de la dernière dose de RYBREVANT (voir 7.1.1. Grossesse). Les hommes doivent utiliser une méthode de contraception efficace (p. ex. condom) et ne pas donner ni conserver de sperme pendant le traitement et pendant les 3 mois qui suivent l’administration de la dernière dose de RYBREVANT.

• Fertilité

  On ne dispose d’aucune donnée pour déterminer les effets potentiels de RYBREVANT sur la fertilité des hommes et des femmes (voir 7.1.1. Grossesse).

Appareil respiratoire

Une pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie inflammatoire, dont certains cas ont été mortels, peut survenir chez les patients traités par RYBREVANT (voir 8. Effets indésirables et 8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Effets indésirables spécifiques).

Les patients ayant des antécédents médicaux de PID, de PID induite par un médicament, de pneumopathie radique nécessitant une corticothérapie, ou présentant des signes de PID cliniquement active ont été exclus des études cliniques.

Surveiller l’apparition de symptômes évocateurs de PID/ pneumopathie inflammatoire (p. ex. dyspnée, toux, fièvre). Si des symptômes apparaissent, interrompre le traitement par RYBREVANT pendant l’évaluation de ces symptômes. Évaluer les cas soupçonnés de PID et instaurer un traitement approprié, au besoin. Arrêter le traitement par RYBREVANT chez les patients atteints d’une PID confirmée (voir 4. Posologie et administration).

Appareil cutané

Des réactions cutanées et unguéales peuvent survenir chez les patients traités par RYBREVANT. Ces réactions comprennent : éruption cutanée sévère, dermatite acnéiforme, érythrodysesthésie palmoplantaire, prurit, sécheresse cutanée et périonyxis. Une nécrolyse épidermique toxique (NET) a été signalée pendant le traitement par RYBREVANT (voir 8. Effets indésirables et 8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Effets indésirables spécifiques).

Lors de l’instauration d’un traitement par RYBREVANT, envisager un traitement prophylactique pour réduire le risque de réactions cutanées ou unguéales, ou pour en réduire la sévérité. Cela comprend notamment l’administration d’un antibiotique par voie orale (doxycycline ou minocycline à 100 mg 2 fois par jour), en commençant le Jour 1 des 12 premières semaines de traitement. Après la fin de l’antibiothérapie orale, une lotion topique antibiotique (clindamycine à 1 % 1 fois par jour) doit être utilisée sur le cuir chevelu au cours des 9 prochains mois de traitement par RYBREVANT. Pendant le traitement, recommander l’utilisation d’une lotion cutanée hydratante non comédogène (les préparations à base de céramide ou d’autres préparations qui procurent une hydratation cutanée de longue durée et qui ne contiennent pas d’ingrédients asséchant la peau, sont à privilégier) sur le visage et sur tout le corps (sauf sur le cuir chevelu) et d’une solution de chlorhexidine à 4 % pour le lavage des mains et des pieds. Aviser les patients de limiter leur exposition au soleil pendant le traitement par RYBREVANT et pendant les 2 mois qui suivent l’arrêt de RYBREVANT, de porter des vêtements protecteurs et d’utiliser un écran solaire à large spectre qui protège contre les UVA et les UVB. Le régime prophylactique a démontré une réduction des événements indésirables dermatologiques (grade 2 ou plus) comparativement à la prise en charge dermatologique standard utilisée en pratique clinique.

En cas de réactions cutanées ou unguéales, administrer des soins de soutien et instaurer un traitement par des corticostéroïdes topiques et par des antibiotiques topiques et/ou oraux. Pour les événements de grade 3 ou les événements de grade 2 mal tolérés, ajouter des antibiotiques systémiques et des stéroïdes oraux, et envisager une consultation dermatologique. En cas de réaction cutanée de grade 4, arrêter définitivement le traitement par RYBREVANT. Adresser rapidement le patient à un dermatologue s’il présente une éruption cutanée sévère ou bien un tableau ou une distribution atypique, ou encore si son état ne s’est pas amélioré au bout de 2 semaines. Réduire la dose de RYBREVANT ou suspendre ou arrêter définitivement le traitement par RYBREVANT en fonction de la sévérité de l’événement (voir 4. Posologie et administration).

7.1. Populations particulières

7.1.1. Grossesse

Il n’existe aucune donnée humaine ou animale permettant d’évaluer le risque de RYBREVANT pendant la grossesse ou la gestation. L’administration d’autres molécules inhibitrices de l’EGFR et du récepteur MET chez des femelles animales gravides a entraîné une incidence accrue d’altération du développement embryofœtal, d’embryolétalité et d’avortement. Par conséquent, d’après son mode d’action et les résultats observés avec les modèles animaux, RYBREVANT pourrait causer des lésions fœtales lorsqu’il est administré à une femme enceinte.

RYBREVANT ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice thérapeutique pour la femme l’emporte sur les risques pour le fœtus. Si la patiente devient enceinte pendant qu’elle reçoit ce médicament, elle doit être informée du risque pour le fœtus.

7.1.2. Allaitement

Aucune étude n’a été menée afin de déterminer si RYBREVANT est excrété dans le lait maternel humain ou animal ou s’il influe sur la production de lait. RYBREVANT est un anticorps entièrement humain bispécifique à base d’immunoglobulines G1 (IgG1). Les IgG humaines sont généralement excrétées dans le lait maternel durant les quelques jours suivant la naissance, et leur concentration diminue rapidement par la suite. En raison du risque d’effets indésirables graves causés par RYBREVANT chez les nourrissons allaités, il faut aviser les femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par RYBREVANT et pendant les 3 mois qui suivent l’administration de la dernière dose de RYBREVANT.

7.1.3. Enfants et adolescents

L’efficacité et l’innocuité de RYBREVANT chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population.

7.1.4. Personnes âgées

On dispose de données cliniques limitées sur l’emploi de RYBREVANT en association avec le lazertinib chez les patients de 75 ans et plus. Lors de l’étude MARIPOSA, les effets indésirables de grade 4 ou 5 ont été reportés plus fréquemment chez les patients âgés (≥ 65 ans) que chez ceux de moins de 65 ans (21 % vs 7 %). L’incidence des effets indésirables graves a été de 62 % chez les patients de 65 ans et plus, et de 38 % chez les moins de 65 ans. Si les taux d’interruption du traitement et de réduction de la dose ont été comparables, le taux d’effets indésirables menant à l’abandon du traitement a été plus élevé chez les 65 ans et plus que chez les moins de 65 ans (47 % vs 25 %).

Parmi les 281 patients traités par RYBREVANT au cours des études PAPILLON et MARIPOSA-2, 38 % étaient âgés de 65 ans et plus, et 9 % de 75 ans et plus. Aucune différence cliniquement pertinente quant à l’efficacité en fonction de l’âge n’a été observée. Des événements indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement par tout agent à l’étude ont été signalés chez 13,8 % des patients de moins de 65 ans et chez 33,6 % des patients âgés de 65 ans ou plus.

Parmi les 302 patients traités par RYBREVANT dans l’étude CHRYSALIS (EDI1001), 39,4 % étaient âgés de 65 ans et plus, et 11,3 % de 75 ans ou plus. Aucune différence cliniquement pertinente quant à l’efficacité en fonction de l’âge n’a été observée. L’incidence des événements indésirables graves a été plus élevée chez les patients âgés de 65 ans et plus (39,5 %) que chez les patients plus jeunes (25,1 %). L’incidence des événements indésirables ayant entraîné une interruption du traitement a également été plus élevée chez les patients âgés de 65 ans et plus (44,5 %) que chez les patients plus jeunes (28,4 %).

8. Effets indésirables

8.1. Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables suivants observés avec RYBREVANT administré en association avec le lazertinib, ou en association avec le carboplatine et le pemetrexed, ou administré seul en monothérapie sont traités à la section Mises en garde et précautions (7. Mises en garde et précautions et 8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Effets indésirables spécifiques) :

• Dysfonctionnement ventriculaire gauche et cardiomyopathie, et TEV (voir 7. Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire et 8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Effets indésirables spécifiques)
• Réactions liées à la perfusion (voir 7. Mises en garde et précautions, Système immunitaire et 8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Effets indésirables spécifiques)
• Troubles oculaires (voir 7. Mises en garde et précautions, Fonction visuelle et 8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Effets indésirables spécifiques)
• PID/pneumopathie inflammatoire (voir 7. Mises en garde et précautions, Appareil respiratoire et 8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Effets indésirables spécifiques)

• Réactions cutanées et unguéales (voir 7. Mises en garde et précautions, Appareil cutané et

  8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Effets indésirables spécifiques)

RYBREVANT en association avec le lazertinib

Traitement de première intention du CPNPC avec délétions de l’exon 19 ou mutations de substitution L858R de l’exon 21 de l’EGFR

L’innocuité de RYBREVANT en association avec le lazertinib décrite dans la section Effets indésirables a été établie d’après l’exposition de 421 patients inscrits à l’étude MARIPOSA. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) chez les patients recevant RYBREVANT en association avec le lazertinib ont été les suivants : périonyxis, réactions liées à la perfusion (spécifiques à l’amivantamab), éruption cutanée, hypoalbuminémie (spécifique à l’amivantamab), augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT), œdème périphérique, constipation, diarrhée, dermatite acnéiforme, stomatite, augmentation de l’ASAT, COVID-19, diminution de l’appétit, prurit, anémie, nausées et hypocalcémie. Les résultats anormaux des examens de laboratoire de grade 3 et 4 les plus fréquents (≥ 2 %) ont été les suivants : diminution de l’albumine, augmentation de l’ALAT, diminution du sodium, diminution du potassium, diminution de l’hémoglobine, augmentation de l’ASAT, augmentation du magnésium et augmentation de la gamma-glutamyltransférase.

RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed

Les données d’innocuité groupées des populations décrites dans la section Effets indésirables reflètent aussi l’exposition à RYBREVANT administré en association avec le carboplatine et le pemetrexed à 281 patients de 2 études :

• MARIPOSA-2 (NSC3002), menée chez 130 patients;
• PAPILLON (NSC3001), menée chez 151 patients.

Chez les 281 patients qui ont reçu RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed, 65 % ont été exposés pendant au moins 6 mois et 24 %, pendant plus d’un an.

Au total, 281 patients ont été exposés à RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed au cours des études PAPILLON (N = 151) et MARIPOSA-2 (N = 130) pendant une durée médiane de 7,75 mois (intervalle : 0 à 26,9 mois), et 398 ont été exposés au carboplatine et au pemetrexed pendant une durée médiane de 4,86 mois (intervalle de 0 à 25,3 mois).

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) ont été les suivants : éruption cutanée, neutropénie, réactions liées à la perfusion, périonyxis, fatigue, anémie, nausées, thrombopénie, stomatite, constipation, œdème, diminution de l’appétit, leucopénie, hypoalbuminémie, augmentation de l’ALAT, augmentation de l’ASAT et vomissements.

Les résultats anormaux des examens de laboratoire de grade 3 et 4 les plus fréquents (≥ 2 %) ont été les suivants : diminution des neutrophiles, diminution des globules blancs, diminution des lymphocytes, diminution des plaquettes, diminution de l’hémoglobine, diminution du potassium, diminution du sodium, diminution de l’albumine, augmentation de l’ALAT et augmentation de la gamma-glutamyltransférase.

RYBREVANT en monothérapie

CPNPC avec mutations d’insertion de l’exon 20 de l’EGFR ayant déjà été traité (étude CHRYSALIS)

L’innocuité de RYBREVANT décrite dans la section Effets indésirables a été établie d’après l’exposition des 129 participants de l’étude CHRYSALIS. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) étaient les suivants : dermatite acnéiforme, éruption cutanée, réactions liées à la perfusion, nausées, périonyxis, fatigue, hypoalbuminémie, constipation, stomatite, œdème périphérique et augmentation de l’ALAT. Les résultats anormaux des examens de laboratoire de grade 3 et 4 les plus fréquents (≥ 2 %) étaient les suivants : diminution de l’albumine, diminution des phosphates, diminution du potassium, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation du glucose, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, diminution du sodium, augmentation de l’alanine aminotransférase, et diminution des lymphocytes, des neutrophiles, de l’hémoglobine et des globules blancs. 8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Traitement de première intention du CPNPC avec délétions de l’exon 19 ou mutations de substitution L858R de l’exon 21 de l’EGFR

Les données d’innocuité présentées ci-après ont été établies d’après l’exposition à RYBREVANT en association avec le lazertinib chez 421 patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique jamais traité auparavant, porteurs de délétions de l’exon 19 ou de mutations de substitution L858R de l’exon 21 de l’EGFR dans le cadre de l’étude MARIPOSA. Les patients de l’étude MARIPOSA ont reçu le lazertinib à 240 mg par voie orale une fois par jour et RYBREVANT par voie intraveineuse à raison de 1 050 mg (pour les patients < 80 kg) ou de 1 400 mg (pour les patients ≥ 80 kg) une fois par semaine pendant 4 semaines, puis toutes les 2 semaines à partir de la semaine 5. Les patients du groupe osimertinib ont reçu l’osimertinib à 80 mg une fois par jour.

La durée médiane du traitement a été de 18,5 mois (intervalle : 0,2 et 31,4 mois) dans le groupe traité par RYBREVANT en association avec le lazertinib et de 18,0 mois (intervalle : 0,2 à 32,7 mois) dans le groupe traité par l’osimertinib. Parmi les 421 patients ayant reçu RYBREVANT en association avec le lazertinib, 72,9 % ont été exposés à RYBREVANT pendant 6 mois ou plus et 59,1 %, pendant plus d’un an. Pour des renseignements détaillés sur la population de l’étude, voir 14. Études cliniques par indication.

Les effets indésirables signalés chez au moins 20 % des patients qui recevaient RYBREVANT en association avec le lazertinib étaient les suivants : périonyxis, réactions liées à la perfusion (spécifiques à l’amivantamab), éruption cutanée, hypoalbuminémie (spécifique à l’amivantamab), augmentation de l’ALAT, œdème périphérique, constipation, diarrhée, dermatite acnéiforme, stomatite, augmentation de l’ASAT, COVID-19, diminution de l’appétit, prurit, anémie, nausées et hypocalcémie.

Le traitement par RYBREVANT en association avec le lazertinib a été interrompu en raison d’un effet indésirable chez 81 % des patients. Les effets indésirables nécessitant l’interruption du traitement chez au moins 5 % des patients comprenaient les suivants : réactions liées à la perfusion, éruption cutanée, toxicité unguéale, thromboembolie veineuse, augmentation de l’ALAT, œdème, hypoalbuminémie, fatigue, stomatite et augmentation de l’ASAT.

Des réductions de la dose de RYBREVANT en association avec le lazertinib en raison d’un effet indésirable ont été effectuées chez 42 % des patients. L’éruption cutanée et la toxicité unguéale ont été les effets indésirables ayant nécessité des réductions de la dose chez au moins 5 % des patients.

Des effets indésirables ont entraîné l’arrêt définitif du traitement par RYBREVANT chez 22 % des patients. L’éruption cutanée, la toxicité unguéale, les réactions liées à la perfusion, la PID, la thromboembolie veineuse, l’œdème, la fatigue et l’hypoalbuminémie ont été les effets indésirables ayant conduit à l’arrêt du traitement par RYBREVANT chez au moins 1 % des patients.

Des effets indésirables graves sont survenus chez 49 % des patients qui recevaient RYBREVANT en association avec le lazertinib. Les effets indésirables graves survenus chez plus de 2 % des patients recevant RYBREVANT en association avec le lazertinib ont été les suivants : embolie pulmonaire (6,2 %), pneumonie (4,0 %), thrombose veineuse profonde (2,9 %), PID/pneumopathie inflammatoire (2,9 %), COVID-19 (2,4 %), réactions liées à la perfusion (2,1 %; spécifiques à l’amivantamab), éruption cutanée (2,1 %) et épanchement pleural (2,1 %).

Des effets indésirables mortels sont survenus chez 7 % des patients recevant RYBREVANT en association avec le lazertinib, notamment le décès sans autre précision (1,2 %); le sepsis et l’insuffisance respiratoire (1 % chacun); la pneumonie, l’infarctus du myocarde et la mort subite (0,7 % chacun); l’infarctus cérébral, l’embolie pulmonaire et l’infection à COVID-19 (0,5 % chacun); la PID/pneumopathie inflammatoire, le syndrome de détresse respiratoire aiguë et l’arrêt cardiopulmonaire (0,2 % chacun).

Le Tableau 10 résume les effets indésirables (≥ 10 %) signalés dans le cadre de l’étude MARIPOSA.

Tableau 10 : Effets indésirables (≥ 10 %) signalés durant le traitement de première intention des patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique, porteurs de délétions de l’exon 19 ou de mutations de substitution L858R de l’exon 21 de l’EGFR, au cours de l’étude MARIPOSA

CPNPC avec délétions de l’exon 19 ou mutations de substitution L858R de l’exon 21 de l’EGFR ayant déjà été traité

L’innocuité de RYBREVANT administré en association avec le carboplatine et le pemetrexed a été évaluée dans le cadre de l’étude MARIPOSA-2 (NSC3002), menée chez des patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique, porteurs de délétions de l’exon 19 ou de mutations de substitution L858R de l’exon 21 de l’EGFR, dont la maladie avait progressé pendant ou après un traitement par l’osimertinib (voir 14.1. Études cliniques par indication). Les patients recevaient RYBREVANT à une dose de 1 400 mg (pour les patients ayant un poids corporel < 80 kg) ou de 1 750 mg (pour les patients ayant un poids corporel ≥ 80 kg) par perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant 4 semaines, puis toutes les 3 semaines à une dose de 1 750 mg (pour les patients ayant un poids corporel < 80 kg) ou de 2 100 mg (pour les patients ayant un poids corporel ≥ 80 kg) à compter de la semaine 7 jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.

Les patients ont été exposés à RYBREVANT administré en association avec le carboplatine et le pemetrexed (n = 130) pendant une durée médiane de traitement de 6,3 mois (intervalle : 0 à 14,7 mois) et au carboplatine et au pemetrexed (n = 243) pendant une durée médiane de traitement de 3,7 mois (intervalle : 0 à 15,9 mois).

Chez les patients qui recevaient RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed, les événements indésirables survenus pendant le traitement (EIST) les plus fréquents (≥ 20 %) ont été les suivants : réactions liées à la perfusion, neutropénie, nausées, éruption cutanée, thrombopénie, anémie, constipation, périonyxis, œdème périphérique, stomatite, diminution de l’appétit, leucopénie, fatigue, asthénie, vomissements, hypoalbuminémie, COVID-19, augmentation de l’ALAT et dermatite acnéiforme. Chez les patients qui recevaient le carboplatine et le pemetrexed, les EIST les plus fréquents (≥ 20 %) ont été les suivants : neutropénie, anémie, nausées, thrombopénie, constipation, leucopénie, augmentation de l’ALAT, augmentation de l’ASAT et diminution de l’appétit.

Le traitement par RYBREVANT a été interrompu en raison d’un effet indésirable chez 60 % des patients. Des réactions liées à la perfusion (RLP) nécessitant l’interruption de la perfusion sont survenues chez 52 % des patients. Les effets indésirables nécessitant l’interruption du traitement chez au moins 5 % des patients comprenaient la neutropénie, la thrombopénie, la COVID-19, la leucopénie et l’éruption cutanée. Des réductions de la dose de RYBREVANT en raison d’un effet indésirable ont été effectuées chez 17 % des patients. La neutropénie et l’éruption cutanée ont été les effets indésirables ayant nécessité des réductions de la dose chez au moins 2 % des patients le plus souvent signalés.

Des effets indésirables ont entraîné l’arrêt définitif du traitement par RYBREVANT chez 15 % des patients. Les réactions liées à la perfusion ont été les effets indésirables ayant conduit à l’arrêt du traitement chez au moins 1 % des patients le plus souvent signalés.

Les résultats anormaux des examens de laboratoire de grade 3 ou 4 les plus fréquents (≥ 2 %) ont été les suivants : diminution de l’albumine, augmentation de l’ALAT, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, diminution du sodium, diminution du potassium et diminutions des globules blancs, de l’hémoglobine, des neutrophiles, des plaquettes et des lymphocytes.

Des événements indésirables graves sont survenus chez 32,3 % des patients qui recevaient RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed, et chez 20,2 % des patients traités par la chimiothérapie seulement. Dans le groupe de MARIPOSA-2 recevant le schéma RYBREVANT-carboplatine-pemetrexed, des EIST de grade 3 ou plus ont été signalés chez 79,0 % des patients asiatiques et 64,1 % des patients non asiatiques. Des événements indésirables graves sont survenus chez 40,3 % des patients asiatiques et 23,4 % des patients non asiatiques.

Les événements indésirables graves survenus chez au moins 2 % des patients recevant RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed ont été la thrombopénie, la dyspnée, le sepsis et l’embolie pulmonaire. Les événements indésirables graves survenus chez au moins 2 % recevant seulement la chimiothérapie ont été la neutropénie, la thrombopénie, la neutropénie fébrile et la pneumonie. Des effets indésirables mortels, sans égard à un quelconque lien de causalité avec le traitement, sont survenus chez 3 patients (2,3 %) recevant RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed. Des effets indésirables mortels, sans égard à un quelconque lien de causalité avec le traitement, sont survenus chez 3 patients (1,2 %) recevant seulement la chimiothérapie. Les événements indésirables mortels survenus chez les patients traités par RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed ont été la dyspnée, le sepsis et la fibrillation ventriculaire. Les effets indésirables mortels survenus chez les patients traités par la chimiothérapie seulement ont été la dyspnée, la pneumonie et l’insuffisance respiratoire.

Le Tableau 11 résume les EIST signalés chez au moins 5 % des patients dans le cadre de l’étude MARIPOSA-2.

Tableau 11 : Événements indésirables survenus pendant le traitement (≥ 5 %) chez les patients atteints d’un CPNPC ayant déjà été traité, porteurs de délétions de l’exon 19 ou de mutations de substitution L858R de l’exon 21 de l’EGFR, qui recevaient RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed au cours de l’étude MARIPOSA-2

Traitement de première intention du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avec mutations d’insertion de l’exon 20 de l’EGFR

L’innocuité de RYBREVANT administré en association avec le carboplatine et le pemetrexed a été évaluée dans le cadre de l’étude PAPILLON, un essai ouvert et à répartition aléatoire mené chez des patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique, porteurs de mutations d’insertion de l’exon 20 de l’EGFR (voir 14.1. Études cliniques par indication). Dans l’étude PAPILLON, 151 patients ont été traités par RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed à la dose recommandée et 155 patients ont été traités par le carboplatine et le pemetrexed (chimiothérapie employée seule). Chez les patients qui ont reçu RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed, la durée d’exposition médiane a été de 9,7 mois (intervalle : 0,1 à 26,9 mois). Pour les patients qui ont reçu la chimiothérapie employée seule, la durée d’exposition médiane a été de 6,7 mois (intervalle : 0,0 à 25,3 mois). L’âge médian était de 62 ans (intervalle : 27 à 92 ans); 57,8 % étaient des femmes, 61,4 % étaient asiatiques, 36,0 % étaient blancs et 84,4 % présentaient un poids corporel initial inférieur à 80 kg.

Chez les patients qui ont reçu RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed, les EIST les plus fréquents (≥ 20 %) ont été les suivants : éruption cutanée, neutropénie, périonyxis, anémie, stomatite, réactions liées à la perfusion, hypoalbuminémie, œdème, constipation, leucopénie, nausées, thrombopénie, diminution de l’appétit, fatigue, augmentation de l’ALAT, augmentation de l’ASAT, COVID-19, hypokaliémie, vomissements et diarrhée. Chez ceux qui ont reçu seulement la chimiothérapie, les EIST les plus fréquents (≥ 20 %) ont été les suivants : anémie, neutropénie, nausées, fatigue, augmentation de l’ALAT, augmentation de l’ASAT, leucopénie, constipation, thrombopénie et diminution de l’appétit.

Des événements indésirables graves sont survenus chez 37,1 % des patients qui ont reçu RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed et chez 31,0 % des patients traités par la chimiothérapie seulement. Les événements indésirables graves observés chez au moins 2 % des patients qui ont reçu RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed comprenaient la pneumonie, la COVID-19, l’embolie pulmonaire, la thrombopénie, l’éruption cutanée, la pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie inflammatoire, les vomissements et l’hypokaliémie. Les événements indésirables graves observés chez au moins 2 % des patients qui ont reçu seulement la chimiothérapie comprenaient la pneumonie, l’embolie pulmonaire, la dyspnée, l’épanchement pleural, la thrombopénie et l’anémie. Des événements indésirables mortels, sans égard à un quelconque lien de causalité avec le traitement, sont survenus chez 7 patients (4,6 %) qui ont reçu RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed et chez 4 patients (2,6 %) traités par la chimiothérapie seulement. Les événements indésirables mortels survenus chez les patients qui ont reçu RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed comprenaient la pneumonie, l’accident cardiovasculaire, l’arrêt cardiorespiratoire, la COVID-19, le sepsis et la mort. Les événements indésirables mortels survenus chez les patients traités par la chimiothérapie seulement comprenaient le sepsis, l’infarctus aigu du myocarde, la dyspnée et la mort.

Le traitement par RYBREVANT a été définitivement arrêté en raison d’un événement indésirable chez 11,3 % des patients. Les événements indésirables ayant entraîné l’arrêt définitif du traitement par RYBREVANT chez au moins 1 % des patients étaient l’éruption cutanée et la PID/pneumopathie inflammatoire.

Le traitement par RYBREVANT a été interrompu en raison d’un événement indésirable chez 64,2 % des patients. Des réactions liées à la perfusion (RLP) nécessitant l’interruption de la perfusion sont survenues chez 37,7 % des patients. Les événements indésirables nécessitant l’interruption du traitement chez au moins 5 % des patients comprenaient l’éruption cutanée, la neutropénie, le périonyxis, la COVID-19, la thrombopénie et l’hypokaliémie.

Des réductions de la dose de RYBREVANT en raison d’un événement indésirable ont eu lieu chez 35,8 % des patients. Les événements indésirables nécessitant des réductions de dose chez 5 % des patients ou plus comprenaient l’éruption cutanée et le périonyxis. Chez les patients qui ont reçu RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed, les résultats anormaux de grade 3 et 4 les plus fréquents (≥ 2 %) aux examens de laboratoire étaient les suivants : diminution de l’albumine, augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, diminution du sodium, diminution du potassium, diminution du magnésium, et diminution des globules blancs, de l’hémoglobine, des neutrophiles, des plaquettes et des lymphocytes. Pour les patients qui ont reçu la chimiothérapie employée seule, les résultats anormaux de grade 3 et 4 les plus fréquents (≥ 2 %) aux examens de laboratoire étaient les suivants : diminution du sodium, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, et diminution des globules blancs, de l’hémoglobine, des neutrophiles, des plaquettes et des lymphocytes.

Le Tableau 12 résume les EIST signalés chez au moins 5 % des patients dans le cadre de l’étude PAPILLON.

Tableau 12 : Événements indésirables survenus pendant le traitement (≥ 5 %) chez des patients atteints d’un CPNPC avec mutations d’insertion de l’exon 20 et traités par RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed dans l’étude PAPILLON

CPNPC avec mutations d’insertion de l’exon 20 de l’EGFR ayant déjà été traité

L’innocuité de RYBREVANT administré en monothérapie à des patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique qui étaient porteurs de mutations d’insertion de l’exon 20 de l’EGFR et dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine a été évaluée chez 129 participants de l’étude CHRYSALIS. Les patients recevaient 1 050 mg (pour les patients dont le poids corporel était < 80 kg) ou 1 400 mg (pour les patients dont le poids corporel était ≥ 80 kg) de RYBREVANT par perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant 4 semaines, puis toutes les 2 semaines à compter de la Semaine 5, jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. La durée médiane du traitement a été de 5,6 mois (intervalle : 0,03 à 23,9 mois), et d’au moins 6 mois chez 44,2 % des patients. L’âge médian était de 62 ans (intervalle : 36 à 84 ans); 41,1 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus et 8,5 % des patients, de 75 ans et plus; 61,2 % étaient des femmes, 55 % étaient asiatiques, 2,3 % étaient noirs et 34,9 % étaient blancs. De plus, 82 % des patients (n = 106) présentaient un poids corporel initial inférieur à 80 kg et 18 % (n = 23), un poids corporel initial supérieur ou égal à 80 kg.

Les effets indésirables les plus fréquents survenus chez au moins 20 % des patients étaient les suivants : dermatite acnéiforme, éruption cutanée, RLP, nausées, périonyxis, fatigue, hypoalbuminémie, constipation, stomatite, œdème périphérique et augmentation de l’alanine aminotransférase. Les effets indésirables graves sont survenus chez 30 % des patients qui recevaient RYBREVANT. Les effets indésirables graves observés chez au moins 2 % des patients comprenaient l’embolie pulmonaire, la pneumopathie inflammatoire, la dyspnée, la dorsalgie et la faiblesse musculaire. Les effets indésirables ayant entraîné l’arrêt définitif du traitement par RYBREVANT chez au moins 1 % des patients étaient la pneumonie, les RLP, la pneumopathie inflammatoire et l’épanchement pleural.

Des réductions de la dose en raison d’un effet indésirable ont eu lieu chez 15 % des patients qui recevaient RYBREVANT. Les effets indésirables nécessitant des réductions de dose chez 2 % des patients ou plus comprenaient la dermatite acnéiforme et le périonyxis. Des événements indésirables de grade 5 survenus pendant le traitement, quel que soit leur lien de causalité avec RYBREVANT, ont été signalés chez 7,0 % des patients. Les événements les plus fréquents étaient la pneumonie et la dyspnée.

Le Tableau 13 présente les effets indésirables signalés chez au moins 5 % des patients traités par RYBREVANT dans le cadre de l’étude CHRYSALIS. Aucun nouveau signe d’alerte quant à l’innocuité n’a été observé au cours du suivi à long terme et avec l’ajout de patients; par conséquent il n’y a pas eu de modifications significatives du profil d’innocuité de RYBREVANT.

Tableau 13 : Effets indésirables au cours de l’étude CHRYSALIS signalés chez au moins 5 % des patients

Classification par système et

organe

Effet indésirable

RYBREVANT Mutation d’insertion de l’exon 20 avant la chimiothérapie

(DRP2) (n = 129) Tous grades (%) Grade 3 ou 4* (%)

Céphalées 6,2 0,8 Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée 19,4 0,8 Toux 13,2 0 Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Éruption cutanéeⁱ 82,2 3,9 Prurit 16,3 0 Sécheresse cutanée^j 15,5 0 Fissures cutanées 8,5 0 * Aucun événement de grade 4 n’a été observé.

DRP2 (dose recommandée pour la phase 2) : 1 050 mg si le poids initial était < 80 kg et 1 400 mg si le poids corporel initial était ≥ 80 kg.

Les codes des événements indésirables ont été déterminés d’après la version 23.0 de MedDRA. Remarque : Chaque patient a été compté une seule fois pour un événement donné, quel que soit le nombre de fois où il a présenté cet événement.

^a Incluant blépharite, hyperémie conjonctivale, irritation cornéenne, sécheresse oculaire, prurit de l’œil, croissance des cils, kératite, hyperémie oculaire, uvéite, vision trouble, baisse de l’acuité visuelle, altération visuelle

^b Incluant ulcère aphteux, chéilite, glossite, ulcération buccale, inflammation des muqueuses, stomatite

^c Incluant douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, gêne épigastrique

^d Incluant asthénie, fatigue

^e Incluant œdème des paupières, œdème du visage, œdème généralisé, œdème, œdème périphérique, œdème périorbitaire, gonflement périphérique

^f Incluant diminution de l’albumine sanguine, hypoalbuminémie

^g Incluant arthralgie, arthrite, dorsalgie, douleur osseuse, douleur musculosquelettique du thorax, gêne musculosquelettique, douleur musculosquelettique, myalgie, cervicalgie, douleur thoracique non cardiaque, extrémités douloureuses, douleur rachidienne

^h Incluant étourdissements

ⁱ Incluant acné, dermatite, dermatite acnéiforme, érythrodysesthésie palmoplantaire, éruption périnéale, éruption cutanée, éruption érythémateuse, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse, éruption vésiculaire, exfoliation cutanée

^j Incluant sécheresse cutanée, eczéma, eczéma craquelé

Effets indésirables spécifiques

Les données d’innocuité présentées dans cette section (Effets indésirables spécifiques) reflètent le profil d’innocuité observé chez 702 patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique, porteurs de délétions de l’exon 19 ou de mutations de substitution L858R de l’exon 21 de l’EGFR, soit 421 patients qui ont reçu RYBREVANT en association avec le lazertinib dans le cadre de l’étude MARIPOSA et 281 patients qui ont reçu RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed dans le cadre des études MARIPOSA-2 et PAPILLON. Les données d’innocuité de la présente section reflètent également le profil d’innocuité observé chez 302 patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique qui ont reçu RYBREVANT en monothérapie dans le cadre de l’étude CHRYSALIS. Ces 302 patients comprenaient 129 patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique, porteurs de mutations d’insertion de l’exon 20 de l’EGFR, dont la maladie avait progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine. Dysfonctionnement ventriculaire gauche et cardiomyopathie

RYBREVANT en association avec le lazertinib

Chez 3,4 % des patients traités par RYBREVANT en association avec le lazertinib et pour lesquels la FEVG initiale avait été évaluée, des cas de réduction de plus de 10 points de pourcentage de la FEVG et de chute de cette valeur en deçà de la limite inférieure de la normale sont survenus. Des manifestations de cardiomyopathie (définie comme une insuffisance cardiaque, une insuffisance cardiaque chronique, une insuffisance cardiaque congestive, un œdème pulmonaire, une diminution de la fraction d’éjection ou un dysfonctionnement ventriculaire gauche) ont été signalées chez un total de 7,4 % des patients traités par RYBREVANT en association avec le lazertinib.

Thromboembolie veineuse (TEV)

RYBREVANT en association avec le lazertinib

Des événements thromboemboliques veineux se sont produits chez 35,6 % des patients traités par RYBREVANT. La plupart des cas étaient de grade 1 ou 2; des événements de grade 3 ou 4 sont survenus chez 10,7 % des patients. Des cas d’événements thromboemboliques veineux mortels ont été signalés chez 0,5 % des patients. Le délai médian avant l’apparition d’un événement était de 83,5 jours (intervalle : 6 à 777 jours). L’incidence de réduction de la dose de RYBREVANT et d’interruption du traitement par RYBREVANT pour cause d’événements thromboemboliques veineux a été respectivement de 1,0 % et 9,0%, et 12 patients (2,9 %) ont définitivement arrêté leur traitement par RYBREVANT à cause d’un événement thromboembolique veineux.

Réactions liées à la perfusion (RLP)

RYBREVANT en association avec le lazertinib

Des RLP sont survenues chez 62,9 % des patients traités par RYBREVANT. Parmi les patients ayant reçu un traitement le Jour 1 de la Semaine 1, 52,5 % ont présenté une RLP, alors que cette incidence était de 3,2 % lors de la perfusion du Jour 2 et de 1,3 % lors de la perfusion de la Semaine 2; l’incidence cumulative lors des perfusions de la Semaine 3 et de la Semaine 4 était de 1,4 %. La majorité des RLP signalées étaient de grade 1 ou 2 (93,5 %); 5,5 % des patients ont présenté des RLP de grade 3 et 1,0 % des patients, des RLP de grade 4. Le délai médian avant l’apparition d’une RLP a été de 1,0 heure (intervalle : 0 à 52,5 heures) après le début de la perfusion. L’incidence de réduction de la dose de RYBREVANT en raison d’une RLP était de 0,7 %, et 4,5 % des patients ont définitivement arrêté leur traitement par RYBREVANT à cause d’une RLP.

RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed

Des RLP sont survenues chez 49,5 % des patients traités par RYBREVANT. Parmi les patients ayant reçu un traitement le Jour 1 de la Semaine 1, 45,7 % ont présenté une RLP, alors que cette incidence était de 1,5 % lors de la perfusion du Jour 2 et de 2,1 % lors de la perfusion de la Semaine 2; l’incidence cumulative lors des perfusions subséquentes était de 8,2 %. Parmi les cas ayant rapporté des RLP, 93,5 % étaient de grade 1 ou 2, 6,5 % étaient de grade 3 et 0 %, de grade 4. Le délai médian avant l’apparition d’une RLP a été de 1,0 heure (intervalle : 0,0 à 7 heures) après le début de la perfusion. L’incidence de réduction de la dose en raison d’une RLP était de 0,4 %, et 2,8 % des patients ont définitivement arrêté leur traitement par RYBREVANT à cause d’une RLP.

RYBREVANT en monothérapie

Des RLP sont survenues chez 66 % des patients traités par RYBREVANT. Parmi les patients ayant reçu un traitement le Jour 1 de la Semaine 1, 65 % ont présenté une RLP, alors que l’incidence des RLP était de 3,4 % lors de la perfusion du Jour 2, de 0,4 % lors de la perfusion de la Semaine 2 et de 1,1 % (incidence cumulative) lors des perfusions subséquentes. Parmi les cas ayant rapporté des RLP, 97 % étaient de grade 1 ou 2, 2,2 % étaient de grade 3 et 0,4 % étaient de grade 4. Le délai médian avant l’apparition d’une RLP a été de 1 heure (intervalle : 0,1 à 18 heures) après le début de la perfusion. L’incidence des modifications de la perfusion en raison d’une RLP a été de 62,3 %, et 1,3 % des patients ont définitivement arrêté leur traitement par RYBREVANT à cause d’une RLP.

Troubles oculaires

RYBREVANT en association avec le lazertinib

Des troubles oculaires, y compris des cas de kératite (2,6 %), sont survenus chez 26,4 % des patients traités par RYBREVANT. D’autres effets indésirables ont été signalés, y compris : sécheresse oculaire, vision trouble, prurit de l’œil, altération visuelle, hyperémie oculaire, croissance anormale des cils, hyperémie conjonctivale, blépharite, conjonctivite, épisclérite, baisse de l’acuité visuelle, conjonctivite non infectieuse et trouble oculaire. La majorité des événements étaient de grade 1 ou 2; 1,0 % des patients ont présenté un événement de grade 3 ou 4.

RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed

Des troubles oculaires, y compris des cas de kératite (0,4 %), sont survenus chez 10,7 % des patients traités par RYBREVANT. D’autres effets indésirables ont été signalés, y compris : sécheresse oculaire, vision trouble, prurit de l’œil, altération visuelle, hyperémie oculaire, croissance anormale des cils, hyperémie conjonctivale, blépharite et uvéite. Tous les événements étaient de grade 1 ou 2.

RYBREVANT en monothérapie

Des troubles oculaires, y compris des cas de kératite (0,7 %), sont survenus chez 13,2 % des patients traités par RYBREVANT. D’autres effets indésirables ont été signalés, y compris : sécheresse oculaire, vision trouble, prurit de l’œil, augmentation de la sécrétion lacrymale, altération visuelle, hyperémie oculaire, ptose de la paupière, croissance anormale des cils et uvéite. Tous les événements étaient de grade 1 ou 2.

Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie inflammatoire

RYBREVANT en association avec le lazertinib

Une PID ou des effets indésirables semblables à ceux d’une PID (p. ex. une pneumopathie inflammatoire) sont survenus chez 3,1 % des patients traités par RYBREVANT, avec une PID de grade 3 ou 4 survenue chez 1,2 % des patients. Douze patients (2,9 %) ont abandonné leur traitement par RYBREVANT à cause d’une PID/pneumopathie inflammatoire.

RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed

Une PID ou des effets indésirables semblables à ceux d’une PID (p. ex. une pneumopathie inflammatoire) sont survenus chez 2,1 % des patients traités par RYBREVANT, avec une PID de grade 3 survenue chez 1,8 % des patients. Six patients (2,1 %) ont abandonné leur traitement par RYBREVANT à cause d’une PID/pneumopathie inflammatoire.

RYBREVANT en monothérapie

Une PID ou des effets indésirables semblables à ceux d’une PID (p. ex. une pneumopathie inflammatoire) sont survenus chez 3,3 % des patients traités par RYBREVANT, avec une PID de grade 3 survenue chez 0,7 % des patients. Trois patients (1 %) ont abandonné leur traitement par RYBREVANT à cause d’une PID/pneumopathie inflammatoire.

Réactions cutanées et unguéales

RYBREVANT en association avec le lazertinib

Des éruptions cutanées (y compris une dermatite acnéiforme) (88,4 %), un prurit (23,5 %) et une sécheresse cutanée (26,1 %) sont survenus chez des patients traités par RYBREVANT. La plupart des cas étaient de grade 1 ou 2; des événements de grade 3 ou 4 sont survenus chez 26,4 % des patients. Une éruption cutanée ayant entraîné une réduction de la dose a été observée chez 23,5 % des patients, et une éruption cutanée ayant entraîné l’arrêt du traitement par RYBREVANT a été observée chez 5,0 % des patients. Le délai médian avant l’apparition de l’éruption cutanée était de 14 jours (intervalle : 1 à 556 jours). Des patients traités par RYBREVANT ont présenté une toxicité unguéale. La plupart de ces événements étaient de grade 1 ou 2; 0,5 % des patients ont présenté une toxicité unguéale de grade 3 ou 4.

RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed

Des éruptions cutanées (y compris une dermatite acnéiforme) (81,9 %), un prurit (10,7 %) et une sécheresse cutanée (15,7 %) sont survenus chez des patients traités par RYBREVANT. La plupart des cas étaient de grade 1 ou 2; des événements de grade 3 sont survenus chez 15,3 % des patients. Une éruption cutanée ayant entraîné une réduction de la dose a été observée chez 13,5 % des patients, et une éruption cutanée ayant entraîné l’arrêt du traitement par RYBREVANT a été observée chez 2,5 % des patients. Les éruptions cutanées sont généralement apparues au cours des 4 premières semaines de traitement; le délai médian avant l’apparition de cet effet était de 14 jours (intervalle : 1 à 311 jours). Des patients traités par RYBREVANT ont présenté une toxicité unguéale. Tous ces événements étaient de grade 1 ou 2; aucun patient n’a présenté de toxicité unguéale de grade 3 ou 4.

RYBREVANT en monothérapie

Des éruptions cutanées (y compris une dermatite acnéiforme) (73,5 %), un prurit (17,9 %) et une sécheresse cutanée (10,9 %) sont survenus chez des patients traités par RYBREVANT. La plupart des cas étaient de grade 1 ou 2; les événements de grade 3 survenant chez 3,6 % des patients. Une éruption cutanée ayant entraîné une réduction de la dose a été observée chez 5 % des patients, et une éruption cutanée ayant entraîné l’arrêt du traitement par RYBREVANT a été observée chez 0,7 % des patients. Les éruptions cutanées sont généralement apparues au cours des 4 premières semaines de traitement; le délai médian avant l’apparition de cet effet était de 14 jours (intervalle : 1 à 276 jours). Des patients traités par RYBREVANT ont présenté un périonyxis. La plupart de ces événements étaient de grade 1 ou 2, un périonyxis de grade 3 survenant chez 1,4 % des patients.

Une nécrolyse épidermique toxique (NET) a été signalée chez un patient (0,2 %) traité par RYBREVANT. Arrêter définitivement le traitement par RYBREVANT en cas de NET confirmée. 8.3. Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Traitement de première intention du CPNPC avec délétions de l’exon 19 ou mutations de substitution L858R de l’exon 21 de l’EGFR

Les effets indésirables d’importance clinique survenus chez moins de 10 % des patients recevant RYBREVANT en association avec le lazertinib ont été les suivants :

Affections oculaires : sécheresse oculaire (9 %), vision trouble (3 %), kératite (3 %), trichomégalie (1 %), baisse de l’acuité visuelle (1 %), altération visuelle (1 %), troubles oculaires (1 %) et croissance des cils (1 %) (voir 7. Mises en garde et précautions, Fonction visuelle)

Affections hépatobiliaires : hyperbilirubinémie (7 %)

Affections gastro-intestinales : saignement gingival (5 %)

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypomagnésémie (5 %)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : toxicité unguéale (8 %, incluant ongle incarné, trouble unguéal, infection unguéale, toxicité unguéale, onychoclasie, onycholyse, onychomadèse), érythrodysesthésie palmoplantaire (6 %), ulcère cutané (5 %), alopécie (4 %) et urticaire (1 %) (voir 7. Mises en garde et précautions, Appareil cutané)

Affections du rein et des voies urinaires : hématurie (5 %)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : épistaxis (8 %), PID/pneumopathie inflammatoire (3 %) (voir 7. Mises en garde et précautions, Appareil respiratoire)

CPNPC avec délétions de l’exon 19 ou mutations de substitution L858R de l’exon 21 de l’EGFR ayant déjà été traité

Voici les EIST cliniquement significatifs signalés chez moins de 5 % des patients atteints d’un CPNPC avec délétions de l’exon 19 ou mutations de substitution L858R de l’exon 21 de l’EGFR qui recevaient RYBREVANT au cours de l’étude MARIPOSA-2 :

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : myalgie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : PID/pneumopathie inflammatoire (voir 7. Mises en garde et précautions, Appareil respiratoire)

Traitement de première intention du CPNPC avec mutations d’insertion de l’exon 20 de l’EGFR

Voici les EIST cliniquement significatifs signalés chez moins de 5 % des patients recevant RYBREVANT dans l’étude PAPILLON :

Infections et infestations : infection cutanée

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : PID/pneumopathie inflammatoire (voir 7. Mises en garde et précautions, Appareil respiratoire); épistaxis

CPNPC avec mutations d’insertion de l’exon 20 de l’EGFR ayant déjà été traité

Voici les effets indésirables cliniquement significatifs signalés chez moins de 5 % des patients recevant RYBREVANT dans l’étude CHRYSALIS :

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : PID (voir 7. Mises en garde et précautions, Appareil respiratoire).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : nécrolyse épidermique toxique (voir 7. Mises en garde et précautions, Appareil cutané).

Une PID ou des effets indésirables semblables à ceux d’une PID ont été signalés avec l’utilisation de RYBREVANT ainsi qu’avec d’autres inhibiteurs de l’EGFR.

8.4. Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Traitement de première intention du CPNPC avec délétions de l’exon 19 ou mutations de substitution L858R de l’exon 21 de l’EGFR

Le Tableau 14 résume les résultats anormaux aux examens de laboratoire observés au cours de l’étude MARIPOSA.

Tableau 14 : Résultats anormaux aux examens de laboratoire sélectionnés (≥ 20 %) qui se sont aggravés par rapport aux valeurs initiales lors du traitement de première intention de patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatiques avec délétions de l’exon 19 ou mutations de substitution L858R de l’exon 21 de l’EGFR dans l’étude MARIPOSA⁺

CPNPC avec délétions de l’exon 19 ou mutations de substitution L858R de l’exon 21 de l’EGFR ayant déjà été traité

Le Tableau 15 résume les résultats anormaux aux examens de laboratoire observés au cours de l’étude MARIPOSA-2.

Tableau 15 : Résultats anormaux aux examens de laboratoire (≥ 20 %) qui se sont aggravés par rapport aux valeurs initiales chez des patients atteints d’un CPNPC avec délétions de l’exon 19 ou mutations de substitution L858R de l’exon 21 de l’EGFR et traités par RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed dans l’étude MARIPOSA-2

Traitement de première intention du CPNPC avec mutations d’insertion de l’exon 20 de l’EGFR

Le Tableau 16 résume les résultats anormaux aux examens de laboratoire observés au cours de l’étude PAPILLON.

Tableau 16 : Résultats anormaux aux examens de laboratoire (≥ 20 %) qui se sont aggravés par rapport aux valeurs initiales chez des patients atteints d’un CPNPC avec mutations d’insertion de l’exon 20 de l’EGFR et traités par RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed dans l’étude PAPILLON

CPNPC avec mutations d’insertion de l’exon 20 de l’EGFR ayant déjà été traité

Le Tableau 17 résume les résultats anormaux aux examens de laboratoire au cours de l’étude CHRYSALIS.

Tableau 17 : Résultats anormaux aux examens de laboratoire (≥ 10 %) s’aggravant par rapport aux valeurs initiales chez des patients qui recevaient RYBREVANT dans l’étude CHRYSALIS

8.5. Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants associés à l’utilisation de RYBREVANT ont été signalés. Comme certains de ces effets ont été déclarés volontairement par une population de taille incertaine, leur fréquence et leur lien causal avec l’exposition au médicament ne peuvent pas toujours être établis avec certitude.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : ulcère cutané

9. Interactions médicamenteuses

Aucune étude formelle sur les interactions médicamenteuses n’a été réalisée.

10. Pharmacologie clinique

10.1. Mode d’action

L’amivantamab est un anticorps bispécifique qui se lie aux domaines extracellulaires des récepteurs de l’EGFR et du MET, ce qui perturbe les fonctions de signalisation de l’EGFR et du MET en bloquant la liaison des ligands et en augmentant la dégradation de ces récepteurs. La présence de l’EGFR et du MET à la surface des cellules tumorales permet également de cibler ces cellules afin qu’elles soient détruites par les cellules effectrices immunitaires telles que les cellules tueuses naturelles et les macrophages, par le biais d’une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC pour antibody-dependent cellular cytotoxicity) et les mécanismes de la trogocytose, respectivement.

10.2. Pharmacodynamie

Les réponses pharmacodynamiques à l’amivantamab n’ont pas été entièrement caractérisées chez les patients atteints de CPNPC porteurs d’une mutation d’insertion de l’exon 20, d’une délétion de l’exon 19 ou d’une mutation de substitution de l’exon 21 de l’EGFR.

10.3. Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l’amivantamab administré en monothérapie ou en association avec le carboplatine et le pemetrexed a été évaluée en utilisant une analyse non compartimentale (ANC) et les paramètres pharmacocinétiques de population. Les paramètres pharmacocinétiques de l’ANC correspondant à 1 050 mg (< 80 kg) et 1 400 mg (≥ 80 kg) sont résumés au Tableau 18. D’après les données sur l’amivantamab administré en monothérapie et l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (ASC_{1 semaine}), l’exposition à l’amivantamab augmente proportionnellement dans un intervalle posologique allant de 350 à 1 750 mg.

D’après les paramètres pharmacocinétiques de population de RYBREVANT, les concentrations à l’état d’équilibre de RYBREVANT ont été atteintes à la semaine 13 avec les schémas posologiques recommandés toutes les 2 semaines et toutes les 3 semaines, et l’accumulation systémique a été multipliée par 1,9.

Tableau 18 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques de l’amivantamab après l’administration par voie intraveineuse en monothérapie (1 050 mg pour un poids corporel < 80 kg ou 1 400 mg pour un poids corporel ≥ 80 kg)

^a Pour la dose de 1 050 mg (< 80 kg), n = 24 pour l’ASC_{0-168 h} et n = 23 pour la C_max. Pour la dose de 1 400 mg (≥ 80 kg), n = 8 pour l’ASC_{0-168 h} et la C_max.

^b En raison de l’administration de la dose fractionnée en deux perfusions entre le Jour 1 et le Jour 2, le t_max n’a pas été indiqué au C1J1.

^c Pour la dose de 1 050 mg (< 80 kg), n = 26 pour la C_max et le t_max et n = 25 pour l’ASC_{0-168 h}. Pour la dose de 1 400 mg (≥ 80 kg), n = 13 pour la C_max et le t_max et n = 12 pour l’ASC_{0-168 h}.

Distribution

Le volume de distribution moyen ± É-T de l’amivantamab estimé à partir des paramètres pharmacocinétiques de population était de 5,34 ± 1,81 L.

Élimination

La moyenne géométrique (CV en %) de la clairance linéaire et de la demi-vie terminale associée à la clairance linéaire estimée à partir de paramètres pharmacocinétiques de population était de 0,266 L/jour (30,4 %) et de 13,7 jours (31,9 %), respectivement.

Populations et états pathologiques particuliers

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l’amivantamab n’a été observée en fonction de l’âge (de 21 à 88 ans). La clairance de l’amivantamab était 24 % plus élevée chez les hommes que chez les femmes. L’analyse de la pharmacocinétique de population a permis d’estimer qu’à l’état d’équilibre, l’exposition à l’amivantamab a été 35 % plus élevée chez les femmes que chez les hommes; toutefois, aucune différence cliniquement significative n’a été observée en fonction du sexe.

• Enfants et adolescents (< 18 ans) : la pharmacocinétique de l’amivantamab chez les patients pédiatriques n’a pas été étudiée.
• Insuffisance hépatique : aucune différence cliniquement significative sur le plan de la pharmacocinétique de l’amivantamab n’a été observée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ([bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN] ou [bilirubine totale > LSN et ≤ 1,5 x LSN et tout taux d’ASAT]) ou modérée (bilirubine totale ˃ 1,5 x LSN et ≤ 3 x LSN et tout taux d’ASAT). Les données chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée sont limitées (n = 1). La pharmacocinétique de l’amivantamab n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 x LSN et tout taux d’ASAT).
• Insuffisance rénale : aucune différence cliniquement significative sur le plan de la pharmacocinétique de l’amivantamab n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr ≥ 60 et < 90 mL/min) ou modérée (ClCr ≥ 29 et < 60 mL/min) ou sévère (ClCr ≥ 15 et < 29 mL/min). Les données chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère sont limitées (n = 1). La pharmacocinétique de l’amivantamab n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (ClCr < 15 mL/min).
• Poids corporel : le volume de distribution et la clairance de l’amivantamab ont augmenté avec l’augmentation du poids corporel. À la même dose, l’exposition à l’amivantamab était inférieure de 30 à 40 % chez les patients dont le poids corporel était supérieur ou égal à 80 kg, par comparaison aux patients dont le poids corporel était inférieur à 80 kg. Aux doses d’amivantamab recommandées, c’est-à-dire 1 050 mg pour les patients dont le poids corporel était inférieur à 80 kg et 1 400 mg pour les patients dont le poids corporel était supérieur ou égal à 80 kg, l’exposition à l’amivantamab était comparable.

10.4. Immunogénicité

Toutes les protéines thérapeutiques sont potentiellement immunogènes.

La détection de la formation d’anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité de l’analyse. De plus, l’incidence observée de positivité des anticorps (notamment les anticorps neutralisants) dans un essai peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthode d’essai, la manipulation de l’échantillon, le moment du prélèvement de l’échantillon, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison des incidences des anticorps dans les études décrites ci-dessous avec les incidences des anticorps dans d’autres études ou à d’autres produits peut être trompeuse.

Dans les études cliniques menées chez des patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique et traités par RYBREVANT en monothérapie ou comme élément d’un traitement d’association, le titre d’anticorps anti-amivantamab (1:160 ou moins) apparus durant le traitement s’est révélé positif pour 4 (0,2 %) des 1 862 participants qui étaient traités par RYBREVANT et chez qui la présence d’anticorps anti-médicament avait pu être évaluée (1 patient 27 jours après l’administration de la première dose, 1 patient 59 jours après l’administration de la première dose, 1 patient 84 jours après l’administration de la première dose et 1 patient 168 jours après l’administration de la première dose). Étant donné la faible immunogénicité observée chez les patients traités par RYBREVANT, il est impossible de tirer des conclusions significatives concernant l’effet des anticorps anti-médicament sur la pharmacocinétique, l’innocuité (y compris les RLP) et l’efficacité du traitement.

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

Fiole non ouverte :

Conserver au réfrigérateur entre 2 et 8 °C. Ne pas congeler. Conserver dans la boîte d’origine afin de protéger la fiole de la lumière.

Après dilution :

Étant donné que les solutions d’amivantamab ne contiennent pas d’agent de conservation, le produit doit être utilisé immédiatement, à moins que la méthode d’ouverture et de dilution empêche le risque de contamination microbienne. Administrer les solutions diluées dans les 10 heures (incluant le temps de perfusion) à température ambiante (entre 15 et 25 °C) et à lumière ambiante.

1. 12. Instructions particulières de manipulation du produit

Ne pas congeler. Protéger de la lumière. Ce produit ne contient aucun agent de conservation. Tout médicament inutilisé doit être jeté conformément aux exigences locales. Partie 2 : Renseignements scientifiques

13. Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : amivantamab

Masse moléculaire : environ 148 kDa

Structure : l’amivantamab est un anticorps bispécifique, entièrement humain, à base d’immunoglobulines G1, à faible teneur en fucose, dirigé contre les récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR, pour epidermal growth factor receptor) et de la transition mésenchymo-épithéliale (MET, pour mesenchymal-epithelial transition).

Propriétés physicochimiques : RYBREVANT (amivantamab pour injection) est offert sous forme de concentré liquide incolore à jaune pâle, sans agent de conversation, pour perfusion intraveineuse après dilution.

Caractéristiques du produit : l’amivantamab est produit à partir d’une lignée cellulaire provenant de mammifères (cellules ovariennes de hamsters chinois [Chinese Hamster Ovary CHO]) au moyen de la technologie de l’ADN recombinant (voir 10.1. Mode d’action).

14. Études cliniques

14.1. Études cliniques par indication

Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique, avec mutations de l’EGFR

Traitement de première intention du CPNPC avec délétions de l’exon 19 ou mutations de substitution L858R de l’exon 21 de l’EGFR

Tableau 19 : Description de l’étude MARIPOSA menée chez des patients atteints d’un

CPNPC localement avancé ou métastatique, porteurs de délétions de l’exon 19 ou de mutations de substitution L858R de l’exon 21 de l’EGFR

L’étude MARIPOSA est une étude de phase III multicentrique, à répartition aléatoire et contrôlée par traitement actif, évaluant l’efficacité et l’innocuité de RYBREVANT en association avec le lazertinib, comparativement à de l’osimertinib en monothérapie, en traitement de première intention chez des patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique avec mutation de l’EGFR ne se prêtant pas à un traitement curatif. Les échantillons des patients devaient présenter l’une des deux mutations fréquentes de l’EGFR (délétion de l’exon 19 ou mutation de substitution L858R de l’exon 21), identifiées par des tests locaux.

Le paramètre d’évaluation principal de l’efficacité de l’étude MARIPOSA était la survie sans progression (SSP), soit le temps écoulé entre la répartition aléatoire et la date de progression de la maladie (suivant des critères objectifs) ou le décès, selon la première éventualité, d’après une revue centralisée indépendante en insu (RCII) utilisant la version 1.1 des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Les paramètres d’évaluation secondaires clés étaient la survie globale (SG), le taux de réponse globale (TRG) et la durée de la réponse (DR).

En tout, 1 074 patients ont été répartis de façon aléatoire (2:2:1) pour recevoir un traitement sans insu par RYBREVANT en association avec le lazertinib, un traitement à double insu par l’osimertinib en monothérapie ou un traitement par le lazertinib en monothérapie (schéma non approuvé pour le CPNPC) jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. La répartition aléatoire a été stratifiée en fonction du type de mutation de l’EGFR (délétion de l’exon 19 ou mutation de substitution L858R de l’exon 21), de l’origine ethnique (asiatique ou non) et des antécédents de métastases cérébrales (oui ou non). L’évaluation de l’efficacité reposait sur la comparaison entre le groupe RYBREVANT + lazertinib et le groupe osimertinib.

Les caractéristiques démographiques et pathologiques de départ étaient équilibrées entre les groupes de traitement. L’âge médian était de 64 ans (tranche : 25 à 88 ans) dans le groupe RYBREVANT + lazertinib et de 63 ans (tranche : 28 à 88 ans) dans le groupe osimertinib. Dans le groupe RYBREVANT + lazertinib, 45 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus; 64 % étaient des femmes, 58 % étaient asiatiques et 38 % étaient blancs. Dans le groupe osimertinib, 45 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus; 59 % étaient des femmes, 59 % étaient asiatiques et 38 % étaient blancs. Dans le groupe RYBREVANT + lazertinib, l’indice fonctionnel ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) au début de l’étude était de 0 (33 %) ou de 1 (67 %); 70 % des patients n’avaient jamais fumé; 41 % avaient déjà présenté des métastases cérébrales et 97 % présentaient un cancer de stade IV au moment de la sélection. Dans le groupe osimertinib, l’indice fonctionnel ECOG au début de l’étude était de 0 (35 %) ou de 1 (65 %), 69 % des patients n’avaient jamais fumé, 40 % avaient déjà présenté des métastases cérébrales et 97 % présentaient un cancer de stade IV au moment de la sélection. En ce qui concerne le statut mutationnel de l’EGFR, dans 60 % des cas, il s’agissait de délétions de l’exon 19 et dans 40 % des cas, de mutations de substitution L858R de l’exon 21, et ce, dans les deux groupes de traitement.

Les principaux résultats relatifs à l’efficacité de RYBREVANT en association avec le lazertinib sont résumés au Tableau 20, à la Figure 1 et à la Figure 2.

.

Tableau 20 : Résultats relatifs à l’efficacité de l’étude MARIPOSA d’après la RCII

HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance; NE : non estimable ^a RCII d,après la version 1.1 des critères RECIST.

^b D’après les résultats de l’analyse finale de la SG, avec un suivi médian de 37,8 mois. ^c Réponses confirmées dans la population en ITT.

^d Chez les patients affichant une réponse confirmée.

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP chez les patients atteints d’un CPNPC jamais traité auparavant, d’après la RCII Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la SG chez les patients atteints d’un CPNPC jamais traité auparavant

Les résultats des analyses exploratoires prédéterminées du TRG relatif au système nerveux central (SNC), selon la RCII, dans le sous-groupe de patients présentant des lésions intracrâniennes mesurables au départ ont démontré que le TRG intracrânienne était similaire dans le groupe recevant RYBREVANT en association avec le lazertinib et le groupe témoin. Conformément au protocole, tous les patients de l’étude MARIPOSA ont eu des examens d’IRM cérébrale en série visant à évaluer la réponse intracrânienne et la durée de celle-ci. Les résultats sont résumés au Tableau 21.

Tableau 21 : TRG intracrânienne d’après la RCII chez les sujets présentant des lésions intracrâniennes mesurables au départ

IC : intervalle de confiance; RC : réponse complète; RP : réponse partielle; TRG : taux de réponse globale

Analyses de sous-groupes

Les résultats des analyses de la SSP et de la SG étaient généralement constants dans tous les sous-groupes prédéterminés, mais des différences ont été relevées dans les sous-groupes de patients âgés. Aucune évaluation statistique formelle n’a été prévue dans le cadre des analyses de sous-groupes, et l’interprétation clinique des résultats des analyses de sous-groupes est limitée (voir le Tableau 22 et le Tableau 23).

Tableau 22 : Survie sans progression dans les sous-groupes prédéfinis en fonction de l’âge d’après la RCII – étude MARIPOSA

RCII : revue centralisée indépendante en insu; HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance

Tableau 23 : Survie globale dans les groupes prédéfinis en fonction de l’âge dans l’étude MARIPOSA

D’après les résultats de l’analyse finale de la SG, avec un suivi médian de 37,8 mois. CPNPC avec délétions de l’exon 19 ou mutations de substitution L858R de l’exon 21 de l’EGFR ayant déjà été traité

Tableau 24 : Résumé des données démographiques des patients atteints d’un CPNPC ayant déjà été traité, porteurs de délétions de l’exon 19 ou de mutations de substitution L858R de l’exon 21 de l’EGFR, dans l’étude clinique MARIPOSA-2 (NSC3002)

* ASC de 5 = aire sous la courbe de la courbe concentration-temps de 5 mg/mL par minute L’efficacité de RYBREVANT a été évaluée chez des patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique, porteurs de délétions de l’exon 19 ou de mutations de substitution L858R de l’exon 21 de l’EGFR (caractérisées par un test validé au moment du diagnostic de maladie localement avancée ou métastatique ou ultérieurement, effectué au niveau local ou par un test centralisé), qui avaient auparavant reçu l’osimertinib en traitement de première ou de deuxième intention dans le cadre de MARIPOSA-2, une étude clinique multicentrique ouverte de phase III. Dans l’étude MARIPOSA-2, les patients étaient affectés de façon aléatoire (2:2 : 1) à un traitement par le carboplatine et le pemetrexed (CP, n = 263), à un traitement par RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed (RYBREVANT-CP, n = 131) ou à un traitement par RYBREVANT en association avec le lazertinib, le carboplatine et le pemetrexed (n = 263) dans un groupe distinct de l’étude (schéma non approuvé pour le CPNPC à EGFR muté).

Les patients ont été stratifiés selon le traitement par l’osimertinib (première ou deuxième intention), les antécédents de métastases cérébrales (oui ou non) et l’origine ethnique asiatique (oui ou non).

Le paramètre d’évaluation principal de l’efficacité était la survie sans progression (SSP) déterminée par une revue centralisée indépendante en insu utilisant la version 1.1 des critères RECIST. Les paramètres d’évaluation secondaires de l’efficacité étaient le taux de réponse globale (TRG) et la survie globale (SG). La SSP et le TRG ont été évalués à la première analyse intermédiaire. Pour la SG, deux analyses intermédiaires et une analyse finale sont prévues.

Pour les 394 patients répartis de façon aléatoire dans les groupes RYBREVANT-CP ou CP, l’âge médian était de 62 ans (tranche : 31 à 85 ans), 37,8 % avaient 65 ans ou plus, 60,4 % étaient des femmes, 48,2 % étaient asiatiques et 46,4 % étaient blancs. L’indice fonctionnel ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) initial était de 0 (39,6 %) ou de 1 (60,4 %); 65,5 % des patients n’avaient jamais fumé, 45,2 % avaient des antécédents de métastases cérébrales et 91,6 % présentaient un cancer de stade IV au moment du diagnostic initial. L’osimertinib avait été administré comme traitement systémique de première intention chez 70,5 % des participants, et comme traitement de deuxième intention chez 29,4 % des participants.

Les résultats relatifs à l’efficacité sont résumés au Tableau 25 et à la Figure 3.

Tableau 25 : Résultats de l’étude MARIPOSA-2 sur le plan de l’efficacité

HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance

^a Revue centralisée indépendante en insu utilisant les critères RECIST (version 1.1). Figure 3 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP chez les patients atteints d’un CPNPC ayant déjà été traité selon la RCII – étude MARIPOSA-2

La durée médiane de la réponse était de 6,90 mois (IC à 95 % : 5,52 à non évaluable) chez les patients qui recevaient RYBREVANT en plus du carboplatine et du pemetrexed et de 5,5 mois (IC à 95 % : 4,17 à 9,56 mois) chez les patients traités par le schéma carboplatine et pemetrexed seulement.

Dans la première analyse intermédiaire, le HR estimatif de la SG était de 0,77 (IC à 95 % : 0,49 à 1,21); toutefois, les données sur la SG étaient encore immatures au moment de cette analyse.

Les patients ayant des métastases intracrâniennes asymptomatiques ou déjà traitées et stables étaient admissibles à la répartition aléatoire de l’étude MARIPOSA-2. Dans une analyse exploratoire de sous-groupes menée chez les patients présentant des métastases intracrâniennes stables, la SSP intracrânienne médiane observée était de 12,45 mois dans le groupe RYBREVANT-CP et de 8,31 mois dans le groupe CP (HR = 0,55; IC à 95 % : 0,38 à 0,79).

Traitement de première intention du CPNPC avec mutations d’insertion de l’exon 20 de l’EGFR

Tableau 26 : Résumé des données démographiques des patients atteints d’un CPNPC jamais traité, porteurs de mutations d’insertion de l’exon 20, dans l’étude clinique PAPILLON (NSC3001)

* ASC de 5 = aire sous la courbe de la courbe concentration-temps de 5 mg/mL par minute

L’étude PAPILLON (NSC3001) est une étude de phase III ouverte, multicentrique et à répartition aléatoire visant à comparer le traitement par RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed à une chimiothérapie employée seule (carboplatine et pemetrexed) chez des sujets atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique jamais traité, qui sont porteurs de mutations d’insertion de l’exon 20 de l’EGFR et dont le statut mutationnel a été déterminé de manière prospective localement.

Les patients atteints d’un CPNPC squameux chez qui les métastases cérébrales n’ont pas été traitées et qui avaient des antécédents de PID ou présentaient des signes de PID cliniquement active ont été exclus de l’étude clinique.

La répartition aléatoire a été stratifiée selon l’indice fonctionnel ECOG et les antécédents de métastases cérébrales.

Le paramètre d’évaluation principal de l’efficacité était la survie sans progression (SSP) d’après une revue centralisée indépendante en insu utilisant la version 1.1 des critères RECIST. Les paramètres d’efficacité secondaires étaient le taux de réponse globale (TRG) et la survie globale (SG). Les sujets répartis de façon aléatoire dans le groupe carboplatine et pemetrexed dont la progression de la maladie avait été confirmée étaient autorisés à changer de groupe pour recevoir RYBREVANT en monothérapie.

En tout, 308 sujets ont été répartis de façon aléatoire (1:1) pour recevoir RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed (n = 153) ou le carboplatine et le pemetrexed (n = 155). L’âge médian était de 62 ans (intervalle : 27 à 92 ans) et 39 % des sujets étaient âgés de 65 ans et plus; 58 % étaient des femmes, 61 % étaient asiatiques, et 36 % étaient blancs. L’indice fonctionnel ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) était de 0 (35 %) ou de 1 (65 %); 58 % n’avaient jamais fumé; 23 % avaient déjà présenté des métastases cérébrales et 84 % présentaient un cancer de stade IV au moment du diagnostic initial (99 % présentaient un cancer de stade IV lors de la sélection).

Au moment de l’analyse de la SSP, la durée médiane du suivi était de 14,9 mois (intervalle : 0,3 à 27,0 mois).

Les résultats relatifs à l’efficaité de l’étude PAPILLON sont résumés au Tableau 27 et à la Figure 4.

Tableau 27 : Résultats relatifs à l’efficacité de l’étude PAPILLON

IC : intervalle de confiance; HR = hazard ratio

^a Revue centralisée indépendante en insu selon les critères RECIST (version 1.1). ^b La valeur de p est calculée à l’aide d’un test logarithmique par rangs avec stratification en fonction de l’indice fonctionnel ECOG (0 ou 1) et des antécédents de métastases cérébrales (oui ou non). ^c Y compris les réponses non confirmées

^d La valeur de p est calculée à l’aide d’un modèle de régression logistique avec stratification en fonction de l’indice fonctionnel ECOG (0 ou 1) et des antécédents de métastases cérébrales (oui ou non).

Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP chez les patients atteints d’un CPNPC jamais traité auparavant, selon la RCII

Le taux de réponse globale (TRG) chez les patients qui avaient obtenu une réponse confirmée était de 67,1 % pour les patients qui recevaient RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed et de 36,2 % pour les patients traités par le carboplatine et le pemetrexed employés seuls. Chez les patients qui ont obtenu une réponse globale confirmée, la durée médiane de la réponse était de 10,1 mois (intervalle : 1,4 à 22,3 mois) pour les patients qui recevaient RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pemetrexed et de 5,6 mois (intervalle : 1,3 à 22,4 mois) pour les patients traités par le carboplatine et le pemetrexed employés seuls.

Au moment de cette analyse de la SSP, 65 (42 %) patients qui avaient été répartis de façon aléatoire dans le groupe carboplatine et pemetrexed avaient changé de groupe pour recevoir une monothérapie subséquente par RYBREVANT. Au moment de la première analyse intermédiaire prévue pour la survie globale (SG), réalisée au moment de l’analyse primaire de la SSP, le seuil de signification statistique n’avait pas été atteint (HR = 0,72 [IC à 95 % : 0,44 à 1,17]).

CPNPC avec mutations d’insertion de l’exon 20 de l’EGFR ayant déjà été traité

Tableau 28 : Résumé des données démographiques des patients atteints d’un CPNPC avec mutations d’insertion de l’exon 20 ayant déjà été traités dans l’étude clinique CHRYSALIS (EDI1001)

L’étude CHRYSALIS (EDI1001) était une étude ouverte, multicentrique et à cohortes multiples menée pour évaluer l’innocuité et l’efficacité de RYBREVANT chez des patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique. L’efficacité a été évaluée chez 81 patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique, porteurs de mutations d’insertion de l’exon 20 de l’EGFR, dont la maladie pouvait être mesurée et avait progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine. Avant l’admission à l’étude, le statut mutationnel d’insertion de l’exon 20 de l’EGFR était déterminé de manière prospective localement sur des échantillons de tissu et/ou de plasma. Les patients dont les métastases cérébrales n’avaient pas été traitées et les patients qui avaient des antécédents de PID ayant nécessité un traitement prolongé par des corticoïdes ou par d’autres immunosuppresseurs au cours des 2 dernières années n’étaient pas autorisés à participer à l’étude. La durée médiane du suivi a été de 9,7 mois chez la population retenue pour l’analyse de l’efficacité.

RYBREVANT a été administré par voie intraveineuse à la dose de 1 050 mg chez les patients dont le poids corporel était inférieur à 80 kg ou à la dose de 1 400 mg chez les patients dont le poids corporel était égal ou supérieur à 80 kg, une fois par semaine pendant 4 semaines, puis toutes les 2 semaines à compter de la Semaine 5 et jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. Le paramètre d’évaluation principal de l’efficacité était le taux de réponse globale selon la version 1.1 des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), d’après la revue centralisée indépendante en insu. La durée de réponse, selon la revue centralisée indépendante en insu, était évaluée comme une mesure supplémentaire de l’efficacité.

L’âge médian était de 62 ans (tranche : 42 à 84 ans); parmi les patients, 9 % étaient âgés de 75 ans ou plus, 59 % étaient des femmes, 49 % étaient asiatiques et 37 % étaient blancs; 74 % des patients avaient un poids corporel initial inférieur à 80 kg; 95 % des patients étaient atteints d’un adénocarcinome; et 46 % des patients avaient précédemment reçu une immunothérapie. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle : 1 à 7 traitements). Au départ, 99 % des patients présentaient un indice fonctionnel ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1; 53 % n’avaient jamais fumé; 75 % étaient atteints d’un cancer de stade IV; et 22 % avaient déjà reçu un traitement contre les métastases cérébrales. Des insertions de l’exon 20 ont été observées sur 8 résidus différents; les résidus les plus fréquents étaient A767 (24 %), S768 (16 %), D770 (11 %) et N771 (11 %).

Les résultats relatifs à l’efficacité sont présentés au Tableau 29.

Tableau 29 : Résultats de l’étude CHRYSALIS menée chez des patients porteurs de mutations d’insertion de l’exon 20 de l’EGFR dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine

^a Revue centralisée indépendante en insu selon les critères RECIST (version 1.1). ^b Réponse confirmée.

^c D’après l’estimation de Kaplan-Meier.

IC : intervalle de confiance

NÉ : non évaluable

15. Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16. Toxicologie non clinique

Toxicologie générale : dans les études de toxicité à doses répétées chez des macaques de Buffon, l’amivantamab a été bien toléré à des doses hebdomadaires allant jusqu’à 120 mg/kg par voie intraveineuse pendant 3 mois et jusqu’à 125 mg/kg par voie sous-cutanée pendant 2 semaines. Aucun effet n’a été observé sur les fonctions cardiovasculaire, respiratoire et du système nerveux. La pathologie clinique a montré des élévations non défavorables de l’alanine aminotransférase (ALAT), de l’aspartate aminotransférase (ASAT) et des globulines sériques, ainsi que des diminutions non défavorables de l’albumine comparativement au groupe témoin. Toutes ces valeurs sont revenues aux valeurs normales dans les groupes de rétablissement.

Génotoxicité : les études de génotoxicité de routine ne s’appliquent généralement pas aux médicaments biologiques, car les grosses protéines ne peuvent pas diffuser dans les cellules et ne peuvent pas interagir avec l’ADN ou le matériel chromosomique.

Cancérogénicité : aucune étude chez l’animal n’a été réalisée pour établir le potentiel cancérogène de l’amivantamab. Les études de cancérogénicité de routine ne s’appliquent généralement pas aux médicaments biologiques, car les grosses protéines ne peuvent pas diffuser dans les cellules et ne peuvent pas interagir avec l’ADN ou le matériel chromosomique.

Toxicologie pour la reproduction et le développement : aucune étude à long terme sur les animaux n’a été réalisée pour évaluer si l’amivantamab affecte la fertilité chez les mâles ou les femelles, ou la reproduction.

D’après son mode d’action, l’amivantamab pourrait causer des lésions fœtales ou des anomalies du développement lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Les données publiées dans la littérature indiquent que l’inhibition de la voie de signalisation de l’EGFR et/ou du MET durant la grossesse peut causer une altération du développement embryofœtal, une embryolétalité ou un avortement chez la souris, la rate et le primate non humain. Par conséquent, il est raisonnable de supposer que l’amivantamab peut causer des effets indésirables sur le développement embryofœtal et postnatal chez l’humain.