Monographie de produit - Lartruvo (Eli Lilly Canada, 190 mg)
1 INDICATIONS
LARTRUVO (olaratumab) est indiqué :
en combinaison avec la doxorubicine dans le traitement des patients adultes atteints d’un sarcome des tissus mous (STM) avancé pour lesquels il n’existe aucun traitement curatif par radiothérapie ou chirurgie et pour lesquels un schéma à base d’anthracycline est approprié.
L’approbation était fondée sur un avantage au chapitre de la survie globale démontré lors d’une étude de phase II (voir PARTIE II – Essais cliniques). La description des avantages cliniques doit être vérifiée dans le cadre d’une étude de confirmation de phase III.
1.1 Enfants
Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.
1.2 Personnes âgées
Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les études cliniques sur LARTRUVO ne comportaient pas un nombre suffisant de patients de 65 ans et plus atteints d’un sarcome des tissus mous pour déterminer si leur réponse au traitement est différente de celle des patients plus jeunes.
2 CONTRE-INDICATIONS
LARTRUVO est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la préparation, y compris les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section Formes posologiques, concentrations, composition et conditionnement.
« LARTRUVO, indiqué :
- en combinaison avec la doxorubicine dans le traitement des patients adultes atteints d’un sarcome des tissus mous (STM) avancé pour lesquels il n’existe aucun traitement curatif par radiothérapie ou chirurgie et pour lesquels un schéma à base d’anthracycline est approprié
bénéficie d’une autorisation de commercialisation avec conditions, en attendant les résultats d’études permettant d’attester son bénéfice clinique. Les patients doivent être avisés de la nature de l’autorisation. Pour obtenir de plus amples renseignements pour LARTRUVO, veuillez consulter le site Web de Santé Canada sur les avis de conformité avec conditions – médicaments. »
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ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES
Mises en garde et précautions importantes
Réactions liées à la perfusion : Des réactions graves et pouvant mettre la vie en danger sont survenues au cours de la première administration de LARTRUVO. En cas de réaction grave à la perfusion, il faut interrompre immédiatement la perfusion de LARTRUVO et cesser définitivement le traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Système immunitaire, Réactions liées à la perfusion).
LARTRUVO doit être administré uniquement sous la supervision d’un professionnel de la santé qualifié qui a de l’expérience dans le traitement et la prise en charge des patients atteints de cancer, dans un centre qui dispose de l’équipement de réanimation nécessaire.
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
4.1 Considérations posologiques
Il est recommandé de continuer le traitement par LARTRUVO jusqu’à l’évolution de la maladie sous-jacente ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.
Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants (voir INDICATIONS).
Pour le cycle 1, administrer à tous les patients, à titre de prémédication, un antihistaminique H1 (p. ex., diphenhydramine) et de la dexaméthasone (ou un médicament équivalent) par voie intraveineuse de 30 à 60 minutes avant la dose de LARTRUVO aux jours 1 et 8. Pour les cycles subséquents, administrer à tous les patients un antihistaminique H1 (p. ex., diphenhydramine) par voie intraveineuse de 30 à 60 minutes avant chaque dose de LARTRUVO.
Aucune étude clinique n’a eu pour but d’évaluer expressément l’effet de l’insuffisance hépatique ou rénale sur l’innocuité, l’efficacité et la pharmacocinétique de LARTRUVO. Les patients étaient exclus des études cliniques si leur taux de bilirubine totale était supérieur à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou si leur taux d’aspartate transaminase (AST) ou d’alanine transaminase (ALT) était > 3 fois la LSN. Les patients étaient également exclus si leur taux de créatinine sérique était > 1,5 fois la LSN ou si la clairance de la créatinine était < 45 mL/min.
Chaque fiole de 19 mL et de 50 mL de ce médicament contient 22 mg et 57 mg de sodium, respectivement. Cet aspect doit être pris en considération dans le cas des patients suivant un régime hyposodique.
4.2 Posologie recommandée et modification posologique
La dose recommandée de LARTRUVO est de 15 mg/kg administrée en perfusion intraveineuse de 60 minutes les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours, jusqu’à l’évolution de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. Pour les 8 premiers cycles, LARTRUVO est utilisé en concomitance avec la doxorubicine, laquelle est administrée le jour 1 de chaque cycle après la perfusion de LARTRUVO.
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La dose recommandée de doxorubicine est de 75 mg/m2 administrée en perfusion intraveineuse au moins une heure après l’administration de LARTRUVO le jour 1 de chaque cycle pendant un maximum de 8 cycles. Les professionnels de la santé doivent consulter la monographie de la doxorubicine, qui contient les renseignements posologiques complets.
Ajustement posologique
Réactions liées à la perfusion
Réactions liées à la perfusion de grade 1 et 2 : Si un patient présente une réaction liée à la perfusion de grade 1 ou 2, interrompre la perfusion de LARTRUVO, donner de l’acétaminophène et administrer de nouveau l’antihistaminique H1 et la dexaméthasone (ou un médicament équivalent) au besoin. Après la résolution de la réaction liée à la perfusion de grade 1 ou 2, reprendre la perfusion de LARTRUVO à 50 % du débit. Pour les perfusions subséquentes, administrer au préalable ce qui suit, 30 à 60 minutes avant la perfusion de LARTRUVO : antihistaminique H1 (p. ex., diphenhydramine en intraveineuse), acétaminophène, et dexaméthasone (ou un médicament équivalent). Administrer la perfusion de LARTRUVO pendant 120 minutes (2 heures), en conservant un débit réduit de 50 %.
Réactions liées à la perfusion de grade 3 ou 4 : Cesser immédiatement et définitivement l’administration de LARTRUVO si des réactions liées à la perfusion de grade 3 ou 4 surviennent (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Neutropénie
Si une fièvre/infection neutropénique ou si une neutropénie de grade 4 survient et dure plus de 1 semaine, cesser temporairement l’administration de LARTRUVO jusqu’à ce que le nombre absolu de neutrophiles soit de 1,0 x 109/L ou plus et réduire ensuite la dose à 12 mg/kg.
Autres effets toxiques
En cas d’effets toxiques sérieux de grade ≥ 3 considérés comme étant liés à LARTRUVO et qui ne peuvent pas être pris en charge par un traitement de soutien approprié, cesser l’administration de LARTRUVO jusqu’à ce que le grade de l’effet toxique soit ≤ 1 ou soit revenu à sa valeur préthérapeutique. En cas d’effets toxiques de grade ≥ 3 qui ne peuvent pas être pris en charge par des mesures de soutien, réduire la dose de LARTRUVO à 12 mg/kg. En cas de récidive d’un effet toxique de grade 3 malgré une réduction de la dose, diminuer encore la dose de LARTRUVO à 10 mg/kg. En cas de récidive d’un effet toxique de grade 4, cesser définitivement le traitement par LARTRUVO.
Pour les effets toxiques liés à la doxorubicine, consulter la monographie du produit ou suivre les lignes directrices de l’établissement relatives à l’ajustement de la dose dans le cadre d’un tel traitement.
4.3 Administration
LARTRUVO doit être administré par perfusion intraveineuse seulement. Ne pas administrer LARTRUVO par injection intraveineuse rapide ni en bolus intraveineux.
Le produit ne doit être dilué qu’avec une solution stérile de chlorure de sodium (0,9 %) pour injection. Ne pas utiliser de dextrose comme diluant.
Instructions pour l’utilisation et la manipulation
- 1. Préparer la solution à perfuser conformément aux techniques d’asepsie afin d’en assurer la stérilité.
- 2. Chaque fiole est destinée à un usage unique. Inspecter le contenu de chacune pour vérifier, avant la dilution, qu’il n’y a ni particules ni changement de couleur (la solution doit être claire à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle). Si la solution contient des particules ou est décolorée, elle doit être jetée.
- 3. Calculer la dose et le volume de LARTRUVO requis pour préparer la solution à perfuser. 4. Prélever le volume requis de LARTRUVO et diluer seulement avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection dans un contenant pour perfusion intraveineuse jusqu’à un volume final de 250 mL. Inverser délicatement le contenant pour bien mélanger.
- 5. Comme pour tous les médicaments pour administration parentérale, procéder à une inspection visuelle de la solution à perfuser pour s’assurer, avant de l’administrer, qu’elle est exempte de particules. Si la solution à perfuser contient des particules, elle doit être jetée.
- 6. Jeter toute portion inutilisée de LARTRUVO qui reste dans la fiole, car le produit ne contient aucun agent de conservation.
- 7. Administrer la solution à perfuser de LARTRUVO par voie intraveineuse, par une tubulure de perfusion distincte. À la fin de la perfusion, rincer la tubulure à une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection.
5 SURDOSAGE
En cas de surdosage, il faut administrer un traitement de soutien. Il n’existe aucun antidote connu à une surdose d’olaratumab.
Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.
6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION
ET CONDITIONNEMENT
Tableau – Formes posologiques, concentrations, composition et conditionnement
Voie d’administration | Forme posologique/ concentration (dosage, teneur)/ composition | Ingrédients non médicinaux |
| Perfusion intraveineuse | Solution de 10 mg/mL | Chlorure de sodium, eau pour injection, glycine, L-histidine, mannitol, monochlorhydrate de L-histidine et polysorbate 20 |
LARTRUVO est présenté en solution stérile pour perfusion intraveineuse, sans agent de conservation, dans des fioles à usage unique de 19 mL et de 50 mL. Chaque fiole de 19 mL et de 50 mL contient 190 mg et 500 mg d’olaratumab (10 mg/mL), respectivement. Les fioles sont emballées individuellement dans une boîte.
7 DESCRIPTION
LARTRUVO (olaratumab) est un anticorps monoclonal recombinant humain de type IgG1 (immunoglobuline G de sous-classe 1) qui se lie spécifiquement au récepteur-α du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR-α).
8 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Généralités
LARTRUVO doit être administré uniquement sous la supervision d’un professionnel de la santé qualifié qui a de l’expérience dans le traitement et la prise en charge des patients atteints de cancer.
Système immunitaire
Réactions liées à la perfusion
Des réactions liées à la perfusion, y compris des réactions anaphylactiques, ont été signalées au cours des essais cliniques sur LARTRUVO (voir EFFETS INDÉSIRABLES). La majorité de ces réactions sont survenues pendant ou après une première perfusion de LARTRUVO. Toutes les réactions liées à la perfusion de grade ≥ 3 sont survenues au cours de l’administration de la première dose de LARTRUVO. Les réactions liées à la perfusion se sont manifestées par des symptômes tels que bouffées vasomotrices, essoufflement, bronchospasme ou fièvre/frissons et, dans les cas graves, par une hypotension grave, un choc anaphylactique ou un arrêt cardiaque. Des réactions graves liées à la perfusion comme des réactions anaphylactiques peuvent survenir même si une prémédication est utilisée.
Le risque de réaction anaphylactique est associé à des taux élevés d’anticorps IgE dirigés contre le galactose-α-1-3-galactose. Dans le cadre du programme d’études cliniques, sept cas de réaction grave liée à la perfusion de grade ≥ 3 sont survenus chez des patients possédant des anticorps IgE dirigés contre le galactose-α-1-3-galactose (41 %; 7 sur 17), comparativement à un cas seulement dans une population de patients plus nombreuse ayant obtenu des résultats négatifs au test de dépistage des anticorps IgE dirigés contre le galactose-α-1-3-galactose (0,2 %; 1 sur 384).
Il faut surveiller les patients pour déceler les signes et symptômes des réactions liées à la perfusion pendant la perfusion, en ayant du matériel de réanimation à portée de la main. En cas de réactions liées à la perfusion de grade 3 ou 4, cesser immédiatement et définitivement le traitement par LARTRUVO.
Conduite automobile et utilisation de machinerie
L’administration en concomitance de LARTRUVO et de la doxorubicine a été associée à de la fatigue; par conséquent, les patients doivent faire preuve de prudence s’ils conduisent un véhicule ou utilisent une machine.
Hématologie
Neutropénie
Des taux plus élevés de neutropénie grave ont été observés chez les patients recevant une chimiothérapie myélotoxique en association avec LARTRUVO comparativement à une chimiothérapie seule. Dans l’étude JGDG de phase II, l’incidence de la neutropénie fébrile a été similaire chez les patients traités par LARTRUVO en combinaison avec la doxorubicine et chez ceux ayant reçu la doxorubicine en monothérapie. Les patients traités par LARTRUVO en combinaison avec la doxorubicine ont été plus nombreux à présenter une neutropénie de grade 3 ou 4 (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Un pourcentage plus élevé de patients traités par LARTRUVO a reçu un traitement par le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF; 55 % vs 37 %). Il faut surveiller étroitement les patients afin de déceler tout signe de AC-C
neutropénie fébrile.
Surveillance et épreuves de laboratoire
Veuillez consulter les renseignements posologiques en vigueur sur la doxorubicine.
Santé sexuelle
Reproduction
Utilisation chez les personnes aptes à procréer : Informer les femmes qui sont aptes à procréer et celles qui deviennent enceintes pendant le traitement des risques possibles de LARTRUVO pour le fœtus et la poursuite de la grossesse. Recommander aux femmes de ne pas concevoir au cours du traitement par LARTRUVO ni pendant au moins trois mois après la dernière dose.
Fertilité
Aucune étude n’a été menée chez les animaux dans le but d’évaluer les effets de l’olaratumab sur la fertilité.
8.1 Populations particulières
8.1.1 Femmes enceintes
LARTRUVO est à éviter chez les femmes enceintes et ne doit être utilisé que si les bienfaits potentiels pour la mère l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus. D’après les données recueillies chez les animaux et sur son mode d’action, LARTRUVO peut potentiellement nuire au fœtus. LARTRUVO perturbe la signalisation du PDGFR-α (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE) et peut entraîner des effets indésirables durant des phases critiques du développement embryofœtal. Aucune étude n’a été menée chez les animaux dans le but d’évaluer expressément l’effet de l’olaratumab sur la fonction reproductrice des femelles et le développement fœtal. Un anticorps anti-PDGFR-α murin administré à des souris gravides durant l’organogenèse à des doses inférieures à la dose maximale recommandée chez l’être humain a causé des malformations et des anomalies squelettiques. Il n’existe pas de données sur l’utilisation de LARTRUVO chez les femmes enceintes pour documenter les risques associés au médicament. Aviser les femmes enceintes du risque possible pour le fœtus.
8.1.2 Allaitement
On ignore si LARTRUVO passe dans le lait maternel humain. Il n’y a pas eu d’études visant à évaluer l’effet de LARTRUVO sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. En raison du risque d’effets indésirables graves dus à LARTRUVO chez les nourrissons, prévenir que l’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement par LARTRUVO ni pendant au moins les 3 mois suivant la dernière dose.
8.1.3 Enfants
Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.
8.1.4 Personnes âgées
Les études cliniques sur LARTRUVO ne comportaient pas un nombre suffisant de patients de 65 ans et plus atteints d’un sarcome des tissus mous pour déterminer si leur réponse au traitement est différente de celle des patients plus jeunes.
9 EFFETS INDÉSIRABLES
9.1 Aperçu des effets indésirables
La base des données d’innocuité comprend, dans l’ensemble, 485 patients ayant divers types de tumeurs qui, dans le cadre de 9 essais cliniques de phases I et II, ont reçu LARTRUVO en association avec une chimiothérapie ou en monothérapie.
Les données présentées ci-dessous reflètent l’exposition à LARTRUVO chez 64 patients atteints d’un STM avancé, inscrits à l’étude JGDG de phase II avec répartition aléatoire, un essai contrôlé par agent actif où l’association LARTRUVO-doxorubicine a été comparée à la doxorubicine en monothérapie. Les effets indésirables signalés le plus souvent chez les patients recevant LARTRUVO en combinaison avec la doxorubicine ont été les nausées, les douleurs musculosquelettiques, la mucosite, les vomissements, la diarrhée et les céphalées (voir le tableau 1). Au total, 8 % (5/64) des patients ont abandonné le traitement par LARTRUVO et le motif d’abandon le plus fréquemment invoqué était une réaction liée à la perfusion (3 %; 2/64). Chez deux patients qui avaient été affectés au hasard au groupe recevant la doxorubicine seule et qui ont ensuite reçu LARTRUVO en monothérapie, une réaction grave liée à la perfusion est survenue immédiatement après la première perfusion de LARTRUVO, et l’un de ces patients en est décédé. Le principal effet indésirable ayant nécessité une réduction de la dose a été la neutropénie de grade 3 ou 4 (20 %). L’effet indésirable le plus fréquent ayant causé un report de doses, survenu chez 52 % (33/64) des patients, a été la neutropénie (33 %).
Parmi les effets toxiques connus de la doxorubicine qui ont été observés chez des patients qui recevaient conjointement de l’olaratumab, mentionnons la cardiotoxicité, la fatigue, l’anémie, la thrombocytopénie et l’alopécie. Pour obtenir une description exhaustive de tous les effets indésirables associés au traitement par la doxorubicine, veuillez consulter la monographie de ce produit.
9.2 Effets indésirables identifiés lors des essais cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.
Sarcome des tissus mous – En combinaison avec la doxorubicine
Au cours de l’étude JGDG, LARTRUVO a été administré à une dose de 15 mg/kg en perfusion intraveineuse les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours jusqu’à l’évolution de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. Tous les patients ont été traités par la doxorubicine à 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant au plus 8 cycles, et ont reçu le dexrazoxane (à 750 mg/m2), pour que la cardiotoxicité soit réduite au minimum, avant la doxorubicine dans les cycles 5 à 8.
Le tableau 1 indique la fréquence et la gravité des effets indésirables signalés chez ≥ 10 % des patients traités par l’association LARTRUVO-doxorubicine pendant l’étude JGDG. AC-C
Tableau 1 – Effets indésirables signalés à une incidence ≥ 10 % chez les patients atteints d’un sarcome des tissus mous recevant l’association LARTRUVO-doxorubicine comparativement aux patients traités par la doxorubicine en monothérapie (étude JGDG)
| Système organique | Effet indésirablea,b | LARTRUVO plus doxorubicine (N = 64) | Doxorubicine (N = 65) | |||||||||||||||
Toxicité de tous gradesa N (%) | Toxicité de grade ≥ 3 N (%) | Toxicité de tous gradesa N (%) | Toxicité de grade ≥ 3 N (%) | |||||||||||||||
| Troubles sanguins et lymphatiques | Neutropénie | 38 (59) | 35 (55) | 25 (39) | 22 (34) | |||||||||||||
| Lymphopénie | 8 (13) | 5 (8) | 3 (5) | 1 (2) | ||||||||||||||
| Troubles oculaires | Sécheresse oculaire | 7 (11) | 0 | 2 (3) | 0 | |||||||||||||
| Troubles gastro-intestinaux | Nausées | 47 (73) | 1 (2) | 34 (52) | 2 (3) | |||||||||||||
| Vomissements | 29 (45) | 0 | 12 (19) | 0 | ||||||||||||||
| Diarrhée | 22 (34) | 2 (3) | 15 (23) | 0 | ||||||||||||||
| Douleur abdominalec | 15 (23) | 2 (3) | 9 (14) | 0 | ||||||||||||||
| Troubles généraux et atteintes au point d’injection | Fatigued | 44 (69) | 6 (9) | 45 (69) | 2 (3) | |||||||||||||
| Mucosite | 34 (53) | 2 (3) | 23 (35) | 3 (5) | ||||||||||||||
| Perte d’appétit | 20 (31) | 1 (2) | 13 (20) | 0 | ||||||||||||||
| Réactions liées à la | 8 (13) | 2 (3) | 2 (3) | 0 | ||||||||||||||
| perfusione | ||||||||||||||||||
| Troubles de l’appareil locomoteur et du tissu conjonctif | Douleur musculosquelettiquef | 41 (64) | 5 (8) | 16 (25) | 1 (2) | |||||||||||||
| Troubles du système nerveux | Neuropathieg | 14 (22) | 0 | 7 (11) | 0 | |||||||||||||
| Céphalées | 13 (20) | 0 | 6 (9) | 0 | ||||||||||||||
| Troubles psychiatriques | Anxiété | 7 (11) | 0 | 2 (3) | 0 | |||||||||||||
| Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés | Alopécie | 33 (52) | 0 | 26 (40) | 0 | |||||||||||||
a Très fréquent : ≥ 10 %
b Se reporter aux critères de toxicité courants (CTC) du National Cancer Institute (NCI)
(version 4.03) pour chaque grade de toxicité.
c Le terme « douleur abdominale » comprend : douleur abdominale, douleur abdominale basse et douleur abdominale haute.
d Le terme « fatigue » comprend : asthénie et fatigue.
e Le terme « réactions liées à la perfusion » est un composite basé sur une évaluation de
57 termes.
f Le terme « douleur musculosquelettique » comprend : arthralgie, dorsalgie, douleur osseuse, douleur au flanc, douleur à l’aine, douleur thoracique musculosquelettique, douleur musculosquelettique, myalgie, spasmes musculaires, cervicalgie et douleur dans les mains/pieds.
g Le terme « neuropathie » comprend : neuropathie périphérique, paresthésie, neuropathie périphérique sensitive et hypoesthésie.
9.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques
Immunogénicité
Comme c’est le cas pour toutes les protéines thérapeutiques, LARTRUVO est associé à un risque d’immunogénicité. Dans les essais cliniques, 13 patients sur 370 (3,5 %) traités par LARTRUVO et évaluables ont obtenu des résultats positifs au dépistage par essai immuno-enzymatique (ELISA) des anticorps dirigés contre l’olaratumab apparus en cours de traitement. Des anticorps neutralisants ont été détectés chez tous les patients ayant obtenu des résultats positifs à un tel dépistage. Les effets des anticorps anti-olaratumab sur l’efficacité, l’innocuité et l’exposition n’ont pas pu être évalués en raison du faible nombre de patients chez qui de tels anticorps sont apparus en cours de traitement.
La détection de la formation d’anticorps dépend grandement de la sensibilité et de la spécificité de l’essai. De plus, plusieurs facteurs peuvent influer sur la fréquence observée de résultats positifs quant à la présence d’anticorps (y compris d’anticorps neutralisants) dans un essai, notamment la méthodologie, la manipulation des échantillons, le moment de la collecte des échantillons, les médicaments pris en concomitance et les maladies sous-jacentes.
9.4 Résultats anormaux aux analyses de laboratoire
Tableau 2 – Résultats anormaux aux analyses de laboratoire montrant une aggravation par rapport aux valeurs initiales chez ≥ 5 % (toxicité de tous grades) et ≥ 2 % (toxicité de grade 3 ou 4) des sujets dans le groupe LARTRUVO plus doxorubicine, et dont l’incidence a été plus élevée que dans le groupe doxorubicine – sarcome des tissus mous (étude JGDG)
Résultat anormal aux analyses de laboratoire | LARTRUVO plus doxorubicinea (N = 64) | Doxorubicine (N = 65)a | ||
Toxicité de tous gradesa N (%) | Toxicité de grade 3 ou 4 N (%) | Toxicité de tous gradesa N (%) | Toxicité de grade 3 ou 4 N (%) | |
| Chimie | ||||
| Hyperglycémie | 32 (52) | 1 (2) | 17 (28) | 2 (3) |
| Augmentation du TTPab | 20 (33) | 3 (5) | 5 (13) | 0 |
| Hypokaliémie | 13 (21) | 5 (8) | 9 (15) | 2 (3) |
| Hypophosphatémie | 13 (21) | 3 (5) | 4 (7) | 2 (3) |
| Hausse du taux de phosphatase alcaline | 10 (16) | 0 | 4 (7) | 0 |
| Hypomagnésémie | 10 (16) | 0 | 5 (8) | 0 |
| Hématologie | ||||
| Thrombocytopénie | 40 (63) | 4 (6) | 27 (44) | 7 (11) |
a L’incidence est calculée à partir du nombre de patients chez lesquels ont été effectuées à la fois une mesure en laboratoire au début de l’étude et au moins une autre en cours d’étude : groupe LARTRUVO plus doxorubicine (min.-max. : 60-63 patients) et groupe doxorubicine (min.-max. : 39-62 patients).
b TTPa = temps de thromboplastine partielle activée
10 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
10.1 Interactions médicament-médicament
Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été établie.
10.2 Interactions médicament-aliment
Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.
10.3 Interactions médicament-plante médicinale
Aucune interaction avec les produits à base de plantes médicinales n’a été établie.
10.4 Interactions médicament-épreuves de laboratoire
Aucune interaction avec les épreuves de laboratoire n’a été établie.
11 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
11.1 Mode d’action
Le PDGFR-α est exprimé sur les cellules tumorales et stromales, et sa voie de signalisation joue un rôle important dans la prolifération des cellules cancéreuses, les métastases et le microenvironnement tumoral. LARTRUVO (olaratumab) est un antagoniste du PDGFR-α. L’olaratumab est un anticorps monoclonal recombinant humain ciblé de type IgG1 (immunoglobuline G de sous-classe 1) qui se lie spécifiquement au PDGFR-α, bloquant la liaison des PDGF-AA, – BB et – CC et l’activation du récepteur. In vitro, l’olaratumab inhibe donc la voie de signalisation PDGFR-α dans les cellules tumorales et stromales. De plus, il a été démontré que, in vivo, l’olaratumab perturbe la voie PDGFR-α dans les cellules tumorales et inhibe la croissance tumorale.
11.2 Pharmacodynamique
L’olaratumab se lie avec une forte affinité au PDGFR-α et est un inhibiteur de l’activation, médiée par les ligands, du PDGFR-α sur les cellules tumorales et les fibroblastes stromaux normaux. L’olaratumab inhibe aussi en aval la transduction des signaux induite par les ligands, d’où l’inhibition de la prolifération des cellules tumorales, un processus biologique clé qui est crucial pour la croissance de la tumeur. Bien que l’olaratumab soit capable de se lier aux récepteurs Fcγ et au complexe C1q du complément grâce à son squelette IgG1 Fc humain, sa liaison au PDGFR-α associé aux cellules n’a pas provoqué de cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps (ADCC) ni de cytotoxicité dépendant du complément (CDC) in vitro dans une lignée de cellules tumorales ayant la plus forte densité de récepteurs de surface cellulaire.
11.3 Pharmacocinétique
La pharmacocinétique de l’olaratumab est basée sur une analyse non compartimentale des données de quatre études de phase II où ses concentrations sériques ont été mesurées, dont l’une est présentée ci-dessous. Au cours de cette étude, l’olaratumab a été administré soit en monothérapie, soit en combinaison avec la doxorubicine.
AC-C
Absorption : LARTRUVO est réservé à l’administration par voie intraveineuse.
Distribution et élimination : Les paramètres de pharmacocinétique non compartimentale de l’olaratumab en la présence et en l’absence de doxorubicine sont décrits au tableau 3.
Tableau 3 – Moyenne géométriques des paramètres pharmacocinétiques de l’olaratumab après l’administration par voie intraveineuse de LARTRUVO avec ou sans doxorubicine
| Moyenne géométrique (CV %) | ||
| Paramètre | LARTRUVO seul (cycle 1, jour 10) (N = 14) | LARTRUVO + doxorubicine (cycle 2, jour 1) (N = 15) |
| ASC0-tder (μg∙h/mL) | 32900 (18) | 33100 (19) |
| ASC0-∞ (μg∙h/mL) | 42600 (23) | 56100 (29) |
| % ASCtder-∞ | 27,7 (26) | 39,7 (21) |
| Cmax (μg/mL) | 293 (16) | 393 (16) |
| Cl (L/h) | 0,0259 (31) | 0,0218 (32) |
| Cl (L/jour) | 0,622 (31) | 0,523 (32) |
| t1/2 (h) | 157 (112 – 211) | 131 (92,3 – 195) |
| t1/2 (jour) | 6,54 (4,67 – 8,79) | 5,46 (3,85 – 8,13) |
| tmax (h) | 2,00 (1,00 – 23,17) | 2,83 (1,80 – 6,43) |
| Vz (L) | 5,85 (24) | 4,12 (28) |
| Véq (L) | 5,63 (23) | 4,00 (26) |
ASC0-∞ = aire sous la courbe (ASC) concentration-temps de zéro à l’infini; ASC0-tder = ASC du temps zéro au temps t, où t est la dernière évaluation avec une concentration mesurable; % ASCtder-∞ = fraction de l’ASC0-∞ extrapolée; Cl = clairance totale du médicament calculée après administration par voie intraveineuse (I.V.); Cmax = concentration maximale observée du médicament; CV % = coefficient de variation; N = nombre de patients étudiés; t1/2 = demi-vie associée à la constante de vitesse terminale dans l’analyse non compartimentale; tmax = temps avant l’atteinte de la Cmax; Vz = volume de distribution durant la phase terminale; Véq = volume de distribution à l’équilibre après l’administration I.V.
Des analyses de modélisation non linéaire à effets mixtes ont également été effectuées à partir de données groupées provenant de plusieurs études réalisées auprès de patients atteints de cancer (n = 171). Les estimations de la clairance moyenne (CV %) et du Véq (CV %) pour l’olaratumab étaient respectivement de 0,56 L/jour (33 %) et de 7,7 L (16 %). Ces valeurs correspondent à une demi-vie d’élimination estimative d’environ 11 jours (min.-max. : 6-24 jours).
Populations particulières et états pathologiques
Âge, sexe, origine ethnique et poids corporel : Les covariables d’âge, de sexe et de race n’ont eu aucun effet cliniquement important sur la clairance (Cl) de l’olaratumab dans un modèle d’analyse de pharmacocinétique de population. Dans ce modèle, une autre covariable, le poids corporel, était positivement corrélée avec les paramètres CL et V1 sans être directement proportionnelle. C’est ce qui justifie la détermination de la posologie en fonction du poids corporel.
Enfants : La pharmacocinétique de LARTRUVO n’a pas été évaluée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Insuffisance hépatique : Il n’y a pas eu d’études en bonne et due forme visant à évaluer l’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l’olaratumab. La covariable d’insuffisance hépatique légère (taux de bilirubine totale dans la limite supérieure de la normale [LSN] et taux d’AST > LSN, ou taux de bilirubine totale > 1,0 à 1,5 fois la LSN et tout taux d’AST, n = 16) n’a pas eu d’effet cliniquement important sur la Cl de l’olaratumab dans le modèle d’analyse pharmacocinétique de population par rapport à une fonction hépatique normale (taux de bilirubine totale et taux d’AST ≤ LSN, n = 126). Les données pharmacocinétiques ne portaient que sur un patient atteint d’insuffisance hépatique modérée (taux de bilirubine totale > 1,5 à 3,0 fois la LSN) et il n’y avait pas de données pour les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (bilirubine totale > 3,0 fois la LSN et tout taux d’AST).
Insuffisance rénale : Il n’y a pas eu d’études en bonne et due forme visant à évaluer l’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de l’olaratumab. Chez les patients, les covariables d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine calculée [ClCr] de 60 à 89 mL/min, n = 43) ou modérée (ClCr de 30 à 59 mL/min, n = 15) n’ont pas eu d’effet cliniquement important sur la Cl de l’olaratumab dans le modèle d’analyse de la pharmacocinétique de population. Il n’y avait pas de données pour les patients atteints d’une insuffisance rénale grave (ClCr de 15 à 29 mL/min).
12 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT
Les fioles doivent être conservées au réfrigérateur à une température de 2 à 8 °C (36 à 46 °F) jusqu’au moment de l’utilisation. Laisser les fioles dans l’emballage afin de les protéger de la lumière. NE PAS CONGELER NI AGITER la fiole. La durée de conservation est de 24 mois lorsque les fioles sont conservées au réfrigérateur à une température de 2 à 8 °C (36 à 46 °F) dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.
La stabilité chimique et physique de la solution à perfuser de LARTRUVO a été établie pour une période d’au plus 24 heures à une température de 2 à 8 °C (36 à 46 °F) et pour une période additionnelle d’au plus 12 heures à la température ambiante (jusqu’à 25 °C [77 °F]). Les périodes de conservation comprennent la durée de la perfusion. NE PAS CONGELER NI AGITER la solution à perfuser de LARTRUVO.
13 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT
Aucune.
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
14 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Nom propre : Olaratumab
Nom chimique : Immunoglobuline G1, anti-(récepteur α du facteur de croissance dérivé des plaquettes humain), (chaîne γ monoclonale humaine 3G3), disulfure avec la chaîne κ monoclonale humaine 3G3, dimère
Masse moléculaire : Le poids moléculaire observé pour la forme glycosylée de l’olaratumab est de 154,4 kDa.
Formule de structure : L’olaratumab est un anticorps monoclonal recombinant humain de l’IgG1.
Il est composé de 4 chaînes polypeptidiques : 2 chaînes lourdes (γ) identiques comprenant chacune 457 acides aminés et 2 chaînes légères (κ) identiques comprenant chacune 214 acides aminés. La sous-unité de chaînes lourdes contient 2 séquences consensus pour les sites de N−glycosylation potentielle.
Propriétés physicochimiques : Liquide clair ou légèrement opalescent et incolore ou jaune pâle.
Le pH de la solution est de 5,2 à 5,8. L’osmolalité est de 260 à 320 mOsm/kg.
15 ESSAIS CLINIQUES
15.1 Conception de l’essai et aspects démographiques de l’étude
Tableau 4 – Plan de l’essai JGDG
| Plan de l’essai | Posologie, voie d’administration et durée | Sujets d’étude (n = nombre) | Âge médian (plage) | Sexe |
« LARTRUVO, indiqué :
-en combinaison avec la doxorubicine dans le traitement des patients adultes atteints d’un sarcome des tissus mous (STM) avancé pour lesquels il n’existe aucun traitement curatif par radiothérapie ou chirurgie et pour lesquels un schéma à base d’anthracycline est approprié
bénéficie d’une autorisation de commercialisation avec conditions, en attendant les résultats d’études permettant d’attester son bénéfice clinique. Les patients doivent être avisés de la nature de l’autorisation. Pour obtenir de plus amples renseignements pour LARTRUVO, veuillez consulter le site Web de Santé Canada sur les avis de conformité avec conditions – médicaments. (http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/notices-avis/conditions/index-fra.php)»
AC-C
| Étude ouverte avec répartition aléatoire (1:1) contrôlée par agent actif | Les patients traités par LARTRUVO + doxorubicine ont reçu LARTRUVO à 15 mg/kg par perfusion intraveineuse les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Tous les patients ont reçu la doxorubicine à 75 mg/m2 par perfusion intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant un maximum de 8 cyclesa. | LARTRUVO + doxorubicine (n = 66) Doxorubicine (n = 67) | LARTRUVO + doxorubicine Âge médian : 59 ans (de 22 à 85) Doxorubicine Âge médian : 58 ans (de 29 à 86) | LARTRUVO + doxorubicine Hommes (n = 26) Femmes (n = 40) Doxorubicine Hommes (n = 33) Femmes (n = 34) |
a Le jour 1 de chacun des cycles 5 à 8, le dexrazoxane (à 750 mg/m2) pouvait être administré avant la doxorubicine, à la discrétion du chercheur, pour réduire la cardiotoxicité potentielle liée à la doxorubicine.
L’efficacité de LARTRUVO a été évaluée dans l’étude JGDG. Il s’agissait d’une étude multicentrique ouverte avec répartition aléatoire où l’association LARTRUVO-doxorubicine a été comparée à la doxorubicine en monothérapie chez des patients ayant un STM avancé ne se prêtant pas à une intervention chirurgicale ou à une radiothérapie à but curatif. Aucun patient souffrant d’une tumeur stromale gastro-intestinale (TSGI) ou d’un sarcome de Kaposi n’a été admis. Les patients étaient admissibles s’ils avaient un STM avancé confirmé par histologie ou cytologie, n’avaient jamais reçu d’anthracyclines et avaient un indice fonctionnel ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2. La répartition aléatoire a été stratifiée par expression de PDGFR-α (positive vs négative), par nombre de traitements antérieurs (0 vs ≥ 1), par type histologique tumoral (léiomyosarcome, sarcome synovial ou autre) et par indice fonctionnel ECOG (0-1 vs 2).
Les patients du groupe LARTRUVO plus doxorubicine pouvaient continuer de recevoir LARTRUVO en monothérapie jusqu’à l’évolution de la maladie, l’apparition d’une toxicité inacceptable ou l’abandon pour tout autre motif. Les patients initialement traités par la doxorubicine en monothérapie après répartition aléatoire se voyaient offrir un traitement par LARTRUVO en monothérapie lorsque leur maladie évoluait. Les paramètres d’évaluation de l’efficacité étaient la survie sans évolution (SSÉ), la survie globale (SG) et le taux de réponse objective (TRO), ces deux derniers paramètres étant définis selon la version 1.1 des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).
Au total, 133 patients ont été répartis au hasard (66 dans le groupe LARTRUVO plus doxorubicine et 67 dans le groupe doxorubicine seule), parmi lesquels 129 ont reçu au moins une dose du traitement à l’étude (64 dans le groupe LARTRUVO plus doxorubicine et 65 dans le groupe doxorubicine seule). Les caractéristiques démographiques et initiales sont présentées au tableau 5. Plus de 25 différents sous-types de STM étaient représentés dans cet essai. Tableau 5 – Donnés démographiques, caractéristiques initiales et caractéristiques de la maladie avant le traitement dans la population en intention de traiter – Étude JGDG
| Variable | LARTRUVO + | Doxorubicine n = 67 | Total N = 133 | |||||||
| Doxorubicine | ||||||||||
| n = 66 | ||||||||||
| Données démographiques et caractéristiques initiales des patients | ||||||||||
| Sexe, n (%) | Hommes Femmes | 26 (39,4) 40 (60,6) | 33 (49,3) 34 (50,7) | 59 (44,4) 74 (55,6) | ||||||
| Âge (ans) | Âge médian (plage) | 59 (de 22 à 85) | 58 (de 29 à 86) | |||||||
| Groupe d’âge, n (%) | < 65 ans ≥ 65 ans | 48 (72,7) 18 (27,3) | 43 (64,2) 24 (35,8) | 91 (68,5) 42 (31,6) | ||||||
| Race, n (%) | Blanche Noire Asiatique Autochtone d’Hawaï ou d’une autre île du Pacifique Autre | 55 (83,3) 6 (9,1) 2 (3,0) 1 (1,5) 2 (3,0) | 60 (89,6) 5 (7,5) 2 (3,0) 0 0 | 115 (86,5) 11 (8,3) 4 (3,0) 1 (1,5) 2 (3,0) | ||||||
| Indice fonctionnel ECOG, n (%) | 0 1 ≥ 2 | 36 (54,5) 26 (39,4) 4 (6,1) | 38 (56,7) 26 (38,8) 3 (4,5) | 74 (55,6) 52 (39,1) 7 (5,3) | ||||||
| Caractéristiques de la maladie avant le traitement | ||||||||||
| Type histologique de la tumeura | Léiomyosarcome Sarcome pléomorphe indifférencié Liposarcome Angiosarcome Sarcome synovial Autrea | 24 (36,4) 10 (15,2) 8 (12,1) 4 (6,0) 1 (1,5) 19 (28,8) | 27 (40,3) 14 (20,9) 15 (22,4) 3 (4,5) 2 (3,0) 6 (9,0) | 51 (38,3) 24 (18,0) 23 (17,3) 7 (5,3) 3 (2,3) 25 (18,8) | ||||||
| Antécédents de traitements à action généraleb | ||||||||||
| Nombre de traitements | 0 ≥ 1 | 27 (40,9) 39 (59,1) | 31 (46,3) 36 (53,7) | 58 (43,6) 75 (56,4) | ||||||
a Autres types histologiques [6 (5 %) sarcomes indifférenciés non autrement précisés,
4 (3 %) chondrosarcomes myxoïdes extrasquelettiques, 3 (2 %) tumeurs malignes de la gaine des nerfs périphériques, 3 (2 %) myxofibrosarcomes, 2 (1,5 %) chondrosarcomes, 2 (1,5 %) sarcomes épithélioïdes, 2 (1,5 %) fibrosarcomes, 2 (1,5 %) sarcomes fibromyxoïdes de bas grade, 1 (0,8 %) tumeur fibreuse solitaire maligne, 1 (0,8 %) sarcome du stroma endométrial], et 5 % d’autres types histologiques présentés chacun par un patient.
b Dans un contexte de traitement adjuvant ou de maladie métastatique. Chez les patients traités par l’association LARTRUVO-doxorubicine après répartition aléatoire, 34 sur 66 (52 %) ont reçu un nombre médian de 4,5 cycles (plage de 1 à 34) de traitement par LARTRUVO seul avant l’évolution de la maladie. La durée médiane d’exposition à la doxorubicine a été plus longue chez les patients du groupe LARTRUVO-doxorubicine que chez ceux du groupe doxorubicine en monothérapie (21,3 semaines contre 12,3 semaines), ce qui équivaut à une dose de doxorubicine cumulative médiane de 487,6 mg/m2 contre 299,6 mg/m2, respectivement.
15.2 Résultats de l’étude
La survie globale a été améliorée de façon statistiquement significative dans le groupe LARTRUVO-doxorubicine par rapport à celle observée dans le groupe doxorubicine en monothérapie. Les résultats sur l’efficacité sont présentés dans le tableau 6 de même que dans la figure 1.
Tableau 6 – Résumé des données d’efficacité – Population en intention de traiter
LARTRUVO + Doxorubicine (n = 66) | Doxorubicine (n = 67) | |
| Survie globale, mois | ||
| Médiane (IC à 95 %) | 26,5 (de 20,9 à 31,7) | 14,7 (de 9,2 à 17,1) |
| Rapports des risques (IC à 95 %) | 0,52 (de 0,34 à 0,79) | |
Valeur p (test de Mantel-Haenszel non stratifié) | 0,0017 | |
| Survie sans évolution, moisa | ||
| Médiane (IC à 95 %) | 6,6 (de 4,1 à 8,3) | 4,1 (de 2,8 à 5,4) |
| Rapport des risques (IC à 95 %)b | 0,73 (de 0,49 à 1,08) | |
| Taux de réponse objective (RC + RP)a | ||
| (IC à 95 %) | 18,2 (de 9,8 à 29,6) | 11,9 (de 5,3 à 22,2) |
| RC, n (%) | 2 (3,0 %) | 1 (1,5 %) |
| RP, n (%) | 10 (15,2 %) | 7 (10,4 %) |
Abréviations : IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète, RP = réponse partielle. a D’après l’évaluation du chercheur.
b Atteinte du seuil de signification de la survie sans évolution prédéfini dans le protocole. Figure 1 – Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale
16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE
L’évaluation non clinique de l’innocuité de l’olaratumab a été effectuée conformément aux Bonnes pratiques de laboratoire (BPL) chez le macaque de Buffon. Il a été impossible d’évaluer directement la réactivité croisée par des expériences de fixation tissulaire, car l’olaratumab n’a pu être utilisé aux fins de coloration immunohistochimique. Cela dit, en plus de l’immunoprécipitation du PDGFR-α dans plusieurs tissus et de la capacité de bloquer la signalisation du PDGFR-α dans les fibroblastes cutanés chez le macaque de Buffon, il a été démontré que l’olaratumab se lie directement au domaine extracellulaire du PDGFR-α simiesque, avec une affinité analogue à celle du PDGFR-α humain, et que le macaque de Buffon était une espèce appropriée pour l’évaluation de la toxicité.
Le tableau 7 fournit un aperçu du programme de toxicologie non clinique.
Tableau 7 – Aperçu des études de toxicologie
| Type d’étude | Espèce | Voie d’adminis- tration | Durée d’adminis- tration | Doses (mg/kg) | Résumé de l’étude |
Toxicité de doses répétées (olaratumab) | Macaque de Buffon | IV | 5 semaines (période de récupération de 7 semaines pour un groupe) | 0, 5, 16, 50a | Aucun effet lié à l’olaratumab n’a été observé. La DSENO a été de 50 mg/kg. |
Temps (mois) Survie globale
LARTRUVO + doxorubicine Doxorubicine
Nombre à risque
LARTRUVO + doxorubicine Doxorubicine
Toxicité de doses répétées (olaratumab) | Macaque de Buffon | IV | 13 semaines (période de récupération de 8 semaines pour un groupe) | 0, 7,5, 24, 75 | Aucun effet lié à l’olaratumab n’a été observé. La DSENO a été de 75 mg/kg. |
Toxicité de doses répétées (olaratumab) | Macaque de Buffon | IV | 39 semaines (période de récupération de 8 semaines pour un groupe) | 0, 7,5, 24, 75 | Aucun effet indésirable lié à l’olaratumab n’a été observé. La DSENO a été de 75 mg/kg. |
Réactivité croisée entre les tissus (olaratumab) | Tissus d’être humain et de macaque de Buffon | In vitro | Sans objet | Sans objet | Avec l’olaratumab, il n’a pas été possible d’utiliser les différentes approches de coloration immunohistochi-mique ni, par conséquent, de réaliser une étude de réactivité croisée entre les tissus. |
Toxicité sur la reproduction et le développement (LSN3338786) | Souris CD-1 | IV | Jours 6, 9, 12 et 15 de la gestation | 0, 5, 50, 150 | L’administration, pendant l’organogenèse, d’un anticorps anti-PDGFR-α murin à des doses de 50 et de 150 mg/kg a fait augmenter le nombre de malformations (développement anormal des paupières) et de modifications du squelette (sites d’ossification additionnels dans le crâne frontal/pariétal). |
Abréviations : DSENO = dose sans effet nocif observé; IV = intraveineuse. a Plus forte DSENO.
Toxicologie générale
Toxicité d’une dose unique
Aucune étude n’a porté expressément sur la toxicité d’une dose unique d’olaratumab. Toutefois, l’étude de 5 semaines sur des doses répétées, où il y avait un délai de 2 semaines après l’administration aux macaques de Buffon d’une première dose intraveineuse allant jusqu’à 50 mg/kg, n’a fait ressortir aucun effet lié au produit à l’étude sur les observations cliniques ou le poids corporel. Par ailleurs, il n’y a eu aucun signe évident de toxicité aiguë après l’administration de l’olaratumab à la plus forte des doses uniques évaluées (75 mg/kg) au cours des études de 13 et de 39 semaines sur des doses répétées. Aucun effet lié au traitement n’a été mis en évidence pendant l’examen physique, ni par les mesures de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque et l’électrocardiographie.
Toxicité de doses répétées
Les doses répétées d’olaratumab administrées aux singes pendant un maximum de 5, de 13 et de 39 semaines ont été bien tolérées. Toutes les études se sont déroulées sans mortalité liée au traitement et sans observations cliniques défavorables, et n’ont fait ressortir aucun effet sur le poids corporel et la consommation d’aliments.
Au cours de l’étude de 5 semaines sur la toxicité de doses répétées, l’administration de 4 doses d’olaratumab comprises entre 5 et 50 mg/kg a été bien tolérée. La dose sans effet nocif observé (DSENO) a été celle de 50 mg/kg, la plus forte des 4 doses évaluées.
Aucun effet indésirable lié au traitement n’a été constaté après 13 et 39 administrations hebdomadaires d’olaratumab à des doses de 7,5, de 24 et de 75 mg/kg chez des macaques de Buffon. Des anomalies ont été notées chez une seule femelle ayant reçu la dose de 75 mg/kg pendant 39 semaines, soit une élévation légère à modérée du taux d’alanine aminotransférase, une faible nécrose de cellules individuelles et des infiltrats modérés dans le foie, mais n’ont pas été jugées clairement attribuables au traitement ni considérées comme des effets indésirables. Par conséquent, la DSENO a été de 75 mg/kg/dose pour les études de 13 et de 39 semaines.
Aucun effet indésirable lié au traitement n’a été observé dans les tissus de l’appareil reproducteur des mâles ou des femelles pendant les études de 5, de 13 ou de 39 semaines.
Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune étude n’a été menée chez les animaux dans le but d’évaluer le pouvoir carcinogène ou génotoxique de l’olaratumab ou ses effets sur la fertilité.
Toxicité sur la reproduction et le développement
D’après des modèles à gènes inactivés et une revue de la littérature, il semble probable qu’une perturbation de la signalisation de PDGF/PDGFR entraverait le bon fonctionnement et/ou le développement normal de tissus essentiels au développement embryofœtal, et aurait des effets létaux et tératogènes sur l’embryon ou le fœtus. Par exemple, au cours d’études menées chez des souris à gènes inactivés, des anomalies du développement, notamment des anomalies des dérivés du tube neural, des testicules, des reins, du cœur et du système vasculaire, du diaphragme, du squelette, de la peau, du pelage, des dents, des yeux et du palais, ont été décelées et pourraient vraisemblablement avoir été causées par la perturbation de la voie PDGFR-α. L’inhibition complète de la signalisation médiée par le PDGFR-α a été associée à des effets défavorables sur le développement, mais rien n’était encore certain quant aux éventuelles conséquences du degré d’inhibition attendu avec les concentrations thérapeutiques d’olaratumab. Une étude sur la toxicité pour le développement embryofœtal des souris a été effectuée à l’aide d’un anticorps substitut murin pour l’olaratumab, et a confirmé que l’inhibition de la signalisation du PDGF/PDGFR était liée à un risque pour le développement.
Une étude définitive, conforme aux BPL, de la toxicité et de la toxicocinétique embryofœtales chez les souris (étude 8332306) a été menée avec un anticorps murin substitut pour l’olaratumab (IMC-1E10; LSN338786) administré (0, 5, 50 et 150 mg/kg) une fois tous les 3 jours pendant l’organogenèse à des souris gravides. Chez les fœtus des mères ayant reçu les doses de 50 mg/kg et de 150 mg/kg (doses moyenne et élevée), des malformations (œil ouvert ou partiellement ouvert) et des modifications du squelette (sites d’ossification additionnels du crâne frontal/pariétal) ont été notées à une fréquence accrue.
En conclusion, le mode d’action de l’olaratumab, les données recueillies à l’aide des modèles animaux génétiquement modifiés pour la signalisation perturbée du PDGF/PDGFR de même que les études avec un anticorps murin substitut de l’olaratumab tendent à démontrer que l’administration d’olaratumab aux femmes aptes à procréer pourrait nuire au fœtus.
Études de toxicologie spéciales
Tolérance locale
La tolérance locale a été évaluée lors des études de 5 et de 39 semaines sur la toxicité de doses répétées menées chez des macaques de Buffon, par des observations cliniques et des analyses d’histopathologie. L’administration d’olaratumab par voie intraveineuse a été bien tolérée, et aucun effet indésirable du traitement au point d’injection n’est ressorti de l’une ou l’autre des études.
Étude sur la fixation tissulaire
Dans une évaluation préliminaire de la réactivité croisée de l’olaratumab entre les tissus simiesques et humains, les diverses approches d’immunohistochimie n’ont pas permis d’obtenir une coloration des structures cellulaires exprimant le PDGFR-α, de sorte qu’aucune étude de la réactivité croisée entre les tissus n’a pu être réalisée avec l’olaratumab. Cependant, une étude de la réactivité croisée entre les tissus, faite avec un anticorps de lapin anti-PDGFR-α humain qui est offert sur le marché, a montré que les tissus de l’être humain et du macaque de Buffon avaient des profils de coloration similaires, ce qui vient appuyer l’utilisation des macaques de Buffon pour les études de toxicologie.