Vanflyta : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Aucune à la date de l’autorisation la plus récente.

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie..................................... 2

Table des matières ............................................................................................................... 2

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées. .................................................... 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ....................................... 4

1. 1.

   Indications..................................................................................................................... 4

   1.1. Pédiatrie ..................................................................................................................... 4

   1.2. Gériatrie ..................................................................................................................... 4

2. 2. Contre-indications ......................................................................................................... 4
3. 3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ............................................ 5
4. 4.

   Posologie et administration ........................................................................................... 5

   4.1. Considérations posologiques ..................................................................................... 5

   4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................... 6

   4.4. Administration ......................................................................................................... 10

   4.5. Dose oubliée ............................................................................................................ 10

5. 5. Surdose ....................................................................................................................... 10
6. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ........................... 10
7. 7.

   Mises en garde et précautions ..................................................................................... 11

   Cancérogenèse et génotoxicité ............................................................................................ 11

   Appareil cardiovasculaire ..................................................................................................... 11

   Santé reproductive ............................................................................................................... 12

   7.1. Populations particulières ......................................................................................... 12

   7.1.1. Grossesse ......................................................................................................... 12

   7.1.2. Allaitement ....................................................................................................... 13

   7.1.3. Enfants et adolescents ..................................................................................... 13

   7.1.4. Personnes âgées .............................................................................................. 13 8. Effets indésirables ........................................................................................................ 13

   8.1. Aperçu des effets indésirables ................................................................................. 13

   8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques .................................... 14

   8.3. Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ............ 17

   8.4. Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ..................................................... 17

8. 9.

   Interactions médicamenteuses .................................................................................... 19

   9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses............................................................. 19

   9.3. Interactions médicament-comportement ............................................................... 19

   9.4. Interactions médicament-médicament ................................................................... 19

   9.5. Interactions médicament-aliment ........................................................................... 22

   9.6. Interactions médicament-plante médicinale .......................................................... 22

   9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire ................................................. 22

9. 10.

   Pharmacologie clinique ............................................................................................... 23

   10.1. Mode d’action .......................................................................................................... 23

   10.2. Pharmacodynamie ................................................................................................... 23

   10.3. Pharmacocinétique .................................................................................................. 23

10. 11. Conservation, stabilité et mise au rebut ....................................................................... 26

Partie 2 : Renseignements scientifiques .............................................................................. 27

1. 13. Renseignements pharmaceutiques .............................................................................. 27
2. 14.

   Études cliniques ........................................................................................................... 28

   14.1. Études cliniques par indication ................................................................................ 28

3. 15. Microbiologie .............................................................................................................. 31
4. 16. Toxicologie non clinique ............................................................................................... 32

Renseignements destinés aux patient·e·s............................................................................ 34

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1. Indications

VANFLYTA (quizartinib) est indiqué :

• en association avec une chimiothérapie d’induction standard à base de cytarabine et d’anthracycline, et avec une chimiothérapie de consolidation standard à base de cytarabine, suivies d’une monothérapie d’entretien par VANFLYTA, dans le traitement de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) nouvellement diagnostiquée chez des patients adultes présentant une duplication interne en tandem du gène FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3-ITD).

  Aucune amélioration de la survie globale n’a été démontrée pour la monothérapie d’entretien après une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (voir la section 14.1 Études cliniques par indication).

  Un test validé est requis pour confirmer le statut FLT3-ITD de la LMA.

1.1. Pédiatrie

Pédiatrie (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2. Gériatrie

Gériatrie (> 65 ans) : Les données tirées des études cliniques laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité (voir la section 7.1.4 Personnes âgées).

2. Contre-indications

VANFLYTA est contre-indiqué chez les patients :

• atteints d’un syndrome congénital de l’intervalle QT long, ou ayant des antécédents d’arythmie ventriculaire ou de torsades de pointes (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire).
• atteints d’une hypokaliémie ou hypomagnésémie grave et non corrigée (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire).
• hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, notamment tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 Formes posologiques, teneur, composition et conditionnement.

3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

• VANFLYTA peut allonger l’intervalle QT (voir la section 10.2 Pharmacodynamie). Des torsades de pointes, un arrêt cardiaque et une mort subite ont été signalés chez des patients recevant VANFLYTA (voir les sections 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire et 8 Effets indésirables). Des électrocardiogrammes (ECG) doivent être effectués, et les anomalies électrolytiques doivent être corrigées avant d’instaurer un traitement par VANFLYTA. Le traitement par VANFLYTA ne doit pas être instauré si l’intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) est supérieur à 450 ms, ou chez les patients atteints d’hypokaliémie grave, d’hypomagnésémie ou du syndrome de l’intervalle QT long. Les ECG et les taux d’électrolytes doivent être surveillés pendant le traitement. Un ajustement de la posologie de VANFLYTA peut être nécessaire en cas d’allongement de l’intervalle QT. Il faut réduire la dose de VANFLYTA lorsque cet agent est utilisé en concomitance avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir les sections 2 Contre-indications, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire).

4. Posologie et administration

4.1. Considérations posologiques

Les patients atteints de LMA sont admissibles au traitement par VANFLYTA lorsque la mutation du gène FLT3-ITD est confirmée (voir la section 14.1 Études cliniques par indication).

Le traitement par VANFLYTA doit être instauré uniquement si l’intervalle QTcF est inférieur ou égal à 450 ms (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire).

Pendant l’induction et la consolidation, des électrocardiogrammes (ECG) doivent être réalisés avant l’instauration du traitement par VANFLYTA, puis une fois par semaine pendant le traitement ou plus fréquemment, si cela est indiqué sur le plan clinique (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire).

Pendant le traitement d’entretien, des ECG doivent être réalisés avant l’instauration du traitement, une fois par semaine pendant le premier mois suivant le début du traitement et l’augmentation de la dose et, par la suite, si cela est indiqué sur le plan clinique. La dose peut être augmentée uniquement si l’intervalle QTcF est inférieur ou égal à 450 ms (voir le Tableau 1 et la section 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire).

Les anomalies électrolytiques (hypokaliémie et hypomagnésémie) doivent être corrigées et l’administration concomitante de médicaments qui allongent l’intervalle QT doit être évitée, si possible (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire).

4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique

Le traitement par VANFLYTA doit être instauré par un médecin ayant de l’expérience dans l’utilisation des traitements anticancéreux.

Posologie recommandée

VANFLYTA doit être administré en association avec une chimiothérapie standard à la dose de 35,4 mg (2 x 17,7 mg) une fois par jour, pendant 2 semaines, à chaque cycle d’induction. Pour les patients ayant obtenu une rémission complète (RC) ou une rémission complète avec récupération hématologique incomplète (RCi), VANFLYTA doit être administré à la dose de 35,4 mg une fois par jour, pendant 2 semaines, à chaque cycle de chimiothérapie de consolidation, suivi d’une monothérapie d’entretien par VANFLYTA amorcée à la dose de 26,5 mg une fois par jour. Après 2 semaines, la dose du traitement d’entretien doit être augmentée à 53 mg (2 x 26,5 mg) une fois par jour si l’intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) est inférieur ou égal à 450 ms (voir le Tableau 2 et la section 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire).

Pour obtenir des informations supplémentaires sur la posologie, voir le Tableau 1, le Tableau 2 et le Tableau 3.

Tableau 1 : Schéma posologique de VANFLYTA

^a Les patients peuvent recevoir jusqu’à 2 cycles d’induction.

^b Les patients peuvent recevoir jusqu’à 4 cycles de consolidation.

^c Pour le schéma 5 + 2 comme deuxième cycle d’induction, l’administration de VANFLYTA commencera le jour 6. Voir la section 14 Études cliniques pour connaître le schéma posologique de chimiothérapie pendant l’étude QuANTUM-First.

Pour les patients qui doivent avoir une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), le traitement par VANFLYTA doit être interrompu 7 jours avant le début du traitement de conditionnement. Le traitement par VANFLYTA peut être repris après la greffe, en fonction de la numération des globules blancs et à la discrétion du médecin traitant, chez les patients dont la récupération hématologique est suffisante, qui présentent une réaction du greffon contre l’hôte (GVHD) de grade 2 ou moins et qui ne nécessitent pas la mise en route d’un nouveau traitement par voie générale de la GVHD dans les 21 jours, conformément aux recommandations posologiques décrites ci-dessus.

Ajustements posologiques

Les ajustements posologiques recommandés en cas d’effets indésirables sont présentés au Tableau 2.

Tableau 2 : Ajustements posologiques recommandés en cas d’effets indésirables

Les grades sont conformes aux critères terminologiques communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables, version 4.03 (NCI CTCAE v4.03).

Tableau 3 : Ajustements posologiques selon les phases en cas d’effets indésirables pendant un traitement par VANFLYTA

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants de l’enzyme CYP3A du cytochrome P450 peut augmenter l’exposition au quizartinib. Si l’utilisation concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP3A est inévitable, réduire la dose de VANFLYTA comme indiqué au Tableau 4. Après l’arrêt de l’inhibiteur puissant du CYP3A, reprendre l’administration de VANFLYTA à la dose initiale (voir la section 9.4 Interactions médicament-médicament).

Les réductions posologiques recommandées lorsque VANFLYTA est utilisé en concomitance avec de puissants inhibiteurs du CYP3A sont énumérées au Tableau 4. Tableau 4 : Ajustements posologiques pour une utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A

Le traitement par VANFLYTA doit être interrompu chez les patients qui reçoivent la dose de 17,7 mg et nécessitent un traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A.

Populations particulières

Enfants et adolescents (≤ 18 ans)

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Aucun ajustement posologique de VANFLYTA n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir les sections 7.1.4 Personnes âgées et 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est recommandé pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

L’utilisation de VANFLYTA n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine [ClCr] < 30 mL/min, estimée par la formule de Cockcroft et Gault), car l’innocuité et l’efficacité n’ont pas été évaluées dans cette population (voir la section 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est recommandé pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.

L’utilisation de VANFLYTA n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh ou bilirubine totale > 3 fois la LSN, et toute valeur de l’aspartate aminotransférase [ASAT]), car l’innocuité et l’efficacité n’ont pas été évaluées dans cette population (voir la section 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance hépatique).

4.4. Administration

VANFLYTA doit être pris par voie orale environ à la même heure chaque jour, avec ou sans aliments. Les comprimés doivent être avalés entiers. Ne pas couper, écraser ou mâcher les comprimés.

4.5. Dose oubliée

Dose oubliée ou vomissements

Si le patient oublie de prendre une dose de VANFLYTA ou ne la prend pas à l’heure habituelle, il doit prendre la dose oubliée dès que possible le même jour et revenir à l’horaire habituel le lendemain. Il ne doit pas prendre 2 doses le même jour.

Si le patient vomit après avoir pris une dose de VANFLYTA, il ne doit pas prendre une autre dose ce jour-là. Il doit prendre la dose suivante le lendemain, à l’heure habituelle.

5. Surdose

Il n’y a pas d’antidote connu en cas de surdose de VANFLYTA. En cas de surdose, il faut interrompre le traitement et effectuer un ECG pour surveiller l’allongement de l’intervalle QT (voir les sections 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire) et apporter les mesures de soutien appropriées.

Pour obtenir les plus récents renseignements sur la prise en charge d’une surdose soupçonnée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou composez le numéro sans frais de Santé Canada, le 1 844 POISON-X (1 844 764-7669).

1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 5 : Formes posologiques, teneurs, composition et conditionnement

Description

Comprimés VANFLYTA à 17,7 mg

Comprimé blanc et rond, portant l’inscription gravée « DSC511 ». Chaque comprimé contient 17,7 mg de quizartinib (sous forme de chlorhydrate de quizartinib).

Comprimés VANFLYTA à 26,5 mg

Comprimé jaune et rond, portant l’inscription gravée « DSC512 ». Chaque comprimé contient 26,5 mg de quizartinib (sous forme de chlorhydrate de quizartinib).

Conditionnement :

Plaquettes alvéolées en aluminium contenant 14 comprimés par plaquette, conditionnées en boîtes de 1, 2 ou 4 plaquettes alvéolées.

7. Mises en garde et précautions

Cancérogenèse et génotoxicité

Voir la section 16 Toxicologie non clinique.

Appareil cardiovasculaire

Allongement de l’intervalle QT, torsades de pointes et arrêt cardiaque

VANFLYTA allonge l’intervalle QT en fonction de sa dose et sa concentration (voir la section 10.2 Pharmacodynamique). Des cas de torsades de pointes, d’arrêt cardiaque et de mort subite ont été signalés chez des patients recevant VANFLYTA (voir la section 8 Effets indésirables). Le programme de développement du quizartinib a exclu les patients présentant un intervalle QTcF ≥ 450 ms ou d’autres facteurs qui augmentent le risque d’allongement de l’intervalle QT ou d’événements arythmiques (p. ex., insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association, hypokaliémie, antécédents familiaux du syndrome de l’intervalle QT long, antécédents de bloc cardiaque au deuxième ou au troisième degré, infarctus du myocarde survenu moins de 6 mois auparavant, angine de poitrine non maîtrisée ou hypertension non maîtrisée).

VANFLYTA est contre-indiqué chez les patients atteints d’un syndrome congénital de l’intervalle QT long, ayant des antécédents d’arythmie ventriculaire ou de torsades de pointes, ou présentant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie grave non corrigée (voir la section 2 Contre-indications). VANFLYTA doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque de présenter un allongement de l’intervalle QT, y compris les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire non maîtrisée ou importante, et ceux qui prennent des médicaments concomitants connus pour allonger l’intervalle QT.

Avant le début du traitement, des ECG doivent être effectués et les anomalies électrolytiques doivent être corrigées. Ne pas entreprendre un traitement par VANFLYTA si l’intervalle QTcF est supérieur à 450 ms. Les électrolytes doivent être maintenus dans l’intervalle normal (voir la section 4.1 Considérations posologiques).

Pendant l’induction et la consolidation, des ECG doivent être réalisés avant la mise en route du traitement par VANFLYTA, puis 1 fois par semaine pendant le traitement, ou plus fréquemment, si cela est indiqué sur le plan clinique.

Pendant le traitement d’entretien, des ECG doivent être réalisés avant l’instauration du traitement, une fois par semaine pendant le premier mois suivant le début du traitement et l’augmentation de la dose et, par la suite, si cela est indiqué sur le plan clinique. La dose initiale du traitement d’entretien ne doit pas être augmentée si l’intervalle QTcF est supérieur à 450 ms (voir le Tableau 1).

Le traitement par VANFLYTA doit être arrêté définitivement chez les patients qui présentent un allongement de l’intervalle QT accompagné de signes ou symptômes d’arythmie potentiellement mortelle (voir la section 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

L’intervalle QT doit être surveillé étroitement par ECG; les ECG doivent être effectués plus fréquemment chez les patients à risque élevé de présenter un allongement de l’intervalle QT et des torsades de pointes.

La surveillance et la correction de l’hypokaliémie et de l’hypomagnésémie doivent être effectuées avant et pendant le traitement par VANFLYTA. Une surveillance plus fréquente des électrolytes et par ECG doit être effectuée chez les patients présentant de la diarrhée ou des vomissements.

Surveillance par ECG pendant la prise de produits médicinaux allongeant l’intervalle QT

Les patients doivent être surveillés étroitement par ECG; les ECG doivent être effectués plus fréquemment si VANFLYTA est administré en association avec des produits médicinaux connus pour allonger l’intervalle QT. Les exemples de médicaments allongeant l’intervalle QT comprennent, sans s’y limiter : azoles antifongiques, ondansétron, granisétron, azithromycine, pentamidine, doxycycline, moxifloxacine, atovaquone, prochlorpérazine et tacrolimus.

Utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A peut accroître l’exposition au quizartinib, Ainsi, on doit réduire la dose de VANFLYTA (voir les sections 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 9.4 Interactions médicament-médicament).

Santé reproductive

• Fertilité

Il n’existe aucune donnée concernant l’effet de VANFLYTA sur la fertilité humaine. Selon les résultats d’études sur des animaux, le traitement par VANFLYTA pourrait perturber la fertilité féminine et masculine (voir la section 16 Toxicologie non clinique).

7.1. Populations particulières

7.1.1. Grossesse

Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation du quizartinib chez les femmes enceintes. Selon les résultats d’études sur des animaux, la prise de VANFLYTA par des femmes enceintes pourrait provoquer une toxicité embryofœtale (voir la section 16 Toxicologie non clinique).

VANFLYTA ne doit pas être administré pendant la grossesse. Il faut aviser les femmes enceintes des risques pour le fœtus.

Les femmes aptes à procréer doivent passer un test de grossesse avant d’entreprendre un traitement par VANFLYTA.

Selon les résultats d’études sur des animaux, la prise de VANFLYTA par des femmes enceintes pourrait provoquer des lésions embryofœtales (Voir la section 16 Toxicologie non clinique). Il faut aviser les femmes enceintes des risques pour le fœtus. Il faut conseiller aux femmes aptes à procréer d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par VANFLYTA et durant au moins 7 mois après la prise de la dernière dose. Il faut conseiller aux patients de sexe masculin ayant des partenaires de sexe féminin aptes à procréer d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par VANFLYTA et durant au moins 4 mois après la prise de la dernière dose.

7.1.2. Allaitement

On ignore si le quizartinib ou ses métabolites actifs sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque d’effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, il faut conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant leur traitement par VANFLYTA et durant au moins 5 semaines après la prise de la dernière dose.

7.1.3. Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4. Personnes âgées

Dans l’étude QuANTUM-First, parmi les 533 patients ayant récemment reçu un diagnostic de LMA, 134 (25,1 %) étaient âgés de 65 ans et plus, tandis que 2 (0,4 %) étaient âgés de 75 ans. Une incidence plus élevée d’infections mortelles a été signalée chez les patients âgés de 65 ans et plus, par rapport aux patients plus jeunes (13 % par rapport à 5,7 %), en particulier au début de la période de traitement. Des arrêts du traitement ont été signalés chez 29 % des patients âgés de 65 ans et plus, et chez 16,4 % des patients plus jeunes.

Les études cliniques sur VANFLYTA n’incluaient pas un nombre suffisant de patients âgés de 75 ans et plus pour déterminer si ceux-ci répondaient différemment par rapport aux patients plus jeunes.

8. Effets indésirables

8.1. Aperçu des effets indésirables

Dans l’essai de phase 3 QuaANTUM-First, randomisé et contrôlé par placebo visant à évaluer VANFLYTA chez des patients ayant récemment reçu un diagnostic de LMA et présentant une mutation du gène FLT3-ITD, les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 20 %) dans le groupe sous VANFLYTA ont été : neutropénie fébrile, diarrhée, nausées, septicémie, douleur abdominale, neutropénie, céphalées et vomissements. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents (incidence ≥ 5 %) étaient : neutropénie fébrile, septicémie, neutropénie, thrombopénie, infections fongiques et anémie.

Les effets indésirables graves les plus fréquents (incidence ≥ 2 %) dans le groupe sous VANFLYTA ont été : neutropénie fébrile (11 %), neutropénie (3,0 %), infections fongiques (2,3 %) et infections herpétiques (2,3 %). Les effets indésirables ayant entraîné le décès ont été : septicémie (5,0 %), infections fongiques (0,8 %) et arrêt cardiaque (0,4 %).

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 2 %) associés à l’interruption du traitement par VANFLYTA ont été : neutropénie (10,6 %), (4,5 %) et allongement de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme (2,6 %). Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 2 %) associés à une réduction de la dose de VANFLYTA ont été : neutropénie (9,1 %), thrombopénie (4,5 %) et allongement de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme (3,8 %).

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 1 %) associés à l’arrêt définitif du traitement par VANFLYTA ont été : septicémie (5 %) et thrombopénie (1,1 %).

Profil d’innocuité pendant la monothérapie d’entretien

Pendant la phase de monothérapie d’entretien de l’étude QuANTUM-First, les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe sous VANFLYTA ont été : diminution du nombre de neutrophiles (87,9 %), diminution du nombre de plaquettes (72,4 %), diminution du taux d’hémoglobine (55,2 %), augmentation du taux d’alanine aminotransférase (49,1 %), infections des voies respiratoires supérieures (27,6 %), nausées (23,3 %) et diarrhée (20,7 %). Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents associés à VANFLYTA ont été : diminution du nombre de neutrophiles (71,6 %), diminution du nombre de plaquettes (24,1 %) et diminution du taux d’hémoglobine (18,1 %).

Les effets indésirables graves les plus fréquents dans le groupe sous VANFLYTA ont été : infections herpétiques (3,4 %), neutropénie (2,6 %), infections des voies respiratoires supérieures (1,7 %) et vomissements (1,7 %). Aucun effet indésirable ayant entraîné un décès n’est survenu pendant le traitement d’entretien.

Les effets indésirables les plus fréquents associés à l’interruption du traitement par VANFLYTA ont été : neutropénie (24,1 %), thrombopénie (10,3 %) et allongement de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme (4,3 %). Les effets indésirables les plus fréquents associés à la réduction de la dose de VANFLYTA ont été : neutropénie (20,7 %), thrombopénie (10,3 %) et allongement de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme (5,2 %). Les effets indésirables les plus fréquents associés à l’arrêt définitif de VANFLYTA ont été : thrombopénie (2,6 %), nausées, neutropénie et diminution de l’appétit (1,7 % pour chacun).

8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

L’innocuité de VANFLYTA a été évaluée dans l’étude QuANTUM-First, un essai randomisé, à double insu, contrôlé par placebo, mené auprès de patients adultes ayant récemment reçu un diagnostic de LMA et présentant une mutation du gène FLT3-ITD. Les patients ont reçu un traitement par VANFLYTA (n = 265) ou un placebo (n = 268) en association avec une chimiothérapie standard, suivi d’une monothérapie d’entretien par VANFLYTA (voir la section 14 Études cliniques). La durée médiane globale du traitement était de 10,7 semaines (intervalle : 0,1 à 184,1) dans le groupe sous VANFLYTA par rapport à 9,5 semaines (intervalle : 0,4 à 181,9) dans celui sous placebo. Dans l’étude QuANTUM-First, 116 patients (43,8 %) du groupe sous VANFLYTA et 92 patients (34,3 %) du groupe sous placebo sont passés à la phase de traitement d’entretien en monothérapie. La durée médiane du traitement d’entretien était de 67,4 semaines (intervalle : 0,4 à 167,0) pour le groupe sous VANFLYTA par rapport à 67,7 semaines (intervalle : 0,3 à 167,4) pour le groupe sous placebo.

Tableau 6 présente les effets indésirables signalés chez ≥ 10 % des patients sous VANFLYTA dans l’étude clinique QuANTUM-First.

Tableau 6 : Effets indésirables signalés chez ≥ 10 % des patients sous VANFLYTA dans l’étude QuANTUM-First (ensemble des données pour l’analyse de l’innocuité)

Chimiothérapie standard = cytarabine (cytosine arabinoside) et anthracycline (daunorubicine ou idarubicine) ^a Comprenant les décès

^b Comprenant une neutropénie et une diminution du nombre de neutrophiles.

^c Comprenant une thrombopénie et une diminution du nombre de plaquettes.

^d La diarrhée comprend la diarrhée et la diarrhée hémorragique.

^e La douleur abdominale comprend : douleur abdominale, douleur abdominale haute, inconfort abdominal, douleur abdominale basse et douleur gastro-intestinale.

^f L’œdème comprend : œdème périphérique, œdème du visage, œdème, surcharge liquidienne, œdème généralisé, enflure périphérique, œdème localisé et enflure du visage.

^g La septicémie comprend : infection à Acinetobacter, bactériémie, septicémie bactérienne, bactériémie à Corynebacterium, bactériémie liée au dispositif, septicémie liée au dispositif, septicémie à Enterobacter, bactériémie à entérocoque, septicémie à entérocoque, bactériémie à Escherichia, septicémie à Escherichia, bactériémie à Klebsiella, septicémie à Klebsiella, septicémie neutropénique, bactériémie à Pseudomonas, septicémie pulmonaire, septicémie, choc septique, bactériémie à staphylocoque, infection à staphylocoque, septicémie à staphylocoque, septicémie à Stenotrophomonas, septicémie à streptocoque et bactériémie à streptocoque.

^h Les infections des voies respiratoires supérieures comprennent : infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, sinusite, rhinite, amygdalite, laryngopharyngite, pharyngite bactérienne, pharyngo-amygdalite, pharyngite virale et sinusite aiguë.

ⁱ Les infections fongiques comprennent : candidose buccale, aspergillose bronchopulmonaire, infection

fongique, candidose vulvovaginale, infection à Aspergillus, infection fongique des voies respiratoires inférieures, infection fongique buccale, infection à Candida, infection fongique cutanée, mucormycose, candidose oropharyngée, aspergillose buccale, infection fongique hépatique, candidose hépatosplénique, onychomycose, fongémie, candidose généralisée et mycose généralisée.

^j Les infections herpétiques comprennent : herpès buccal, zona, infections par le virus de l’herpès, herpès simplex, infection par le virus de l’herpès humain 6, herpès génital et dermatite herpétique. ^k Les céphalées comprennent : céphalées, céphalées de tension et migraines.

^I L’allongement de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme comprend : allongement de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme et intervalle QT anormal sur l’électrocardiogramme.

Affections cardiaques

VANFLYTA allonge l’intervalle QT sur l’ECG. Des effets indésirables liés au traitement, comme un allongement de l’intervalle QT de tout grade, ont été signalés chez 14,0 % des patients sous VANFLYTA. Trois pour cent (3,0 %) des patients ont présenté des effets de grade 3 ou plus graves. L’allongement de l’intervalle QT a été associé à une réduction de la dose chez 10 patients (3,8 %), à une interruption du traitement chez 7 patients (2,6 %) et à un arrêt définitif du traitement chez 2 patients (0,8 %). Un intervalle QTcF > 500 ms s’est produit chez 2,3 % des patients, d’après l’examen des données d’ECG au laboratoire central. Deux patients (0,8 %) sous VANFLYTA ont subi un arrêt cardiaque accompagné d’une fibrillation ventriculaire enregistrée, tous deux en présence d’hypokaliémie grave; dans un des cas, un patient est décédé.

8.3. Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les effets indésirables peu fréquents, observés chez < 10 % des patients sous VANFLYTA dans l’étude QuANTUM-First, sont présentés ci-dessous.

Affections hématologiques et du système lymphatique : pancytopénie

Affections cardiaques : arrêt cardiaque, fibrillation ventriculaire

8.4. Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Tableau 7 : Anomalies nouvelles ou aggravées des valeurs de laboratoire (≥ 10 % des patients, avec ≥2 % de différence entre le quizartinib et le placebo) dans l’étude QuANTUM-First (ensemble des données pour l’analyse de l’innocuité)

^a Les termes sont fondés sur les données de laboratoire.

Le dénominateur utilisé pour calculer le taux variait de 199 à 260 pour VANFLYTA + chimiothérapie, et de 187 à 267 pour le PLACEBO + chimiothérapie, en fonction du nombre de patients pour lesquels une valeur initiale et au moins une valeur post-traitement étaient disponibles, à l’exception du taux de cholestérol élevé, qui est mesuré uniquement à la visite de sélection et à la visite de fin du traitement, avec 83 comme dénominateur pour VANFLYTA + chimiothérapie et 91 comme dénominateur pour le PLACEBO + chimiothérapie.

Tableau 8 : Allongement nouveau ou aggravé de l’intervalle QTcF dans l’étude QuANTUM-

First (ensemble des données pour l’analyse de l’innocuité)

Remarque : Les données sont fondées sur l’évaluation des ECG au laboratoire central. Le terme « nouveau » fait référence à une anomalie dans l’ECG nouvellement apparue, définie comme un résultat anormal d’ECG survenu après la sélection et qui n’était pas présent au départ.

ms = milliseconde

9. Interactions médicamenteuses

9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses

Le quizartinib et son métabolite actif, l’AC886, sont essentiellement métabolisés par le CYP3A in vitro.

L’administration concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP3A et de VANFLYTA nécessite une réduction de la dose (voir la section 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Tableau 4). Les inducteurs puissants et modérés du CYP3A doivent être évités (voir la section 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 9).

L’administration concomitante de VANFLYTA et d’autres médicaments qui allongent l’intervalle QT peut augmenter davantage l’incidence d’allongement de l’intervalle QT (voir la section 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 9).

Le quizartinib est un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et peut augmenter l’exposition aux médicaments qui sont des substrats sensibles de la BCRP (voir la section 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 9).

9.3. Interactions médicament-comportement

L’interaction de VANFLYTA avec les risques comportementaux individuels (p. ex., tabagisme, consommation de cannabis et/ou d’alcool) n’a pas été étudiée.

9.4. Interactions médicament-médicament

La liste des médicaments énumérés au Tableau 9 est tirée de rapports de cas ou d’études sur les interactions médicamenteuses ou les interactions potentielles du fait de l’ampleur et la gravité soupçonnées de l’interaction (c.-à-d. celles identifiées comme étant contre-indiquées). Tableau 9 : Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : C = étude de cas; EC = étude clinique; T = théorique.

Études in vitro :

Le quizartinib est un substrat de la P-gp, mais pas des BCRP ni des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT2, MATE1 ou MRP2. L’AC886 est un substrat des BCRP, mais pas des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ou MRP2.

Le quizartinib n’est pas un inducteur du CYP3A4, du CYP1A2 ou du CYP2B6. Le quizartinib n’est pas un inhibiteur du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 ou du CYP3A4. L’AC886 n’est pas un inducteur du CYP3A4, du CYP1A2 ou du CYP2B6. L’AC886 n’est pas un inhibiteur du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2D6, du CYP2C19 ou du CYP3A4.

9.5. Interactions médicament-aliment

VANFLYTA peut être administré avec ou sans aliments (voir la

section 10.3 Pharmacocinétique).

Le pamplemousse, le jus de pamplemousse et d’autres aliments connus pour affecter l’activité du CYP3A doivent être évités pendant le traitement par VANFLYTA.

9.6. Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions médicament-plante médicinale n’ont pas été étudiées. Le millepertuis (Hypericum perforatum) est un inducteur du CYP3A qui peut diminuer les concentrations plasmatiques de quizartinib et doit être évité.

9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire

Les interactions entre le médicament et les examens de laboratoire n’ont pas été établies.

10. Pharmacologie clinique

10.1. Mode d’action

Le quizartinib est un inhibiteur moléculaire de petite taille du récepteur tyrosine kinase (FLT3) de type FMS. Le quizartinib et son principal métabolite actif circulant, l’AC886, se lient au site de liaison de l’adénosine triphosphate (ATP) de la FLT3 avec une affinité comparable. Le quizartinib et l’AC886 inhibent l’activité de la kinase FLT3, empêchant l’autophosphorylation du récepteur FLT3, ce qui inhibe la signalisation du récepteur en aval et bloque la prolifération cellulaire dépendante du gène FLT3-ITD.

10.2. Pharmacodynamie

Électrophysiologie cardiaque

Dans le cadre de l’étude QuANTUM-First, une analyse exposition-réponse a prédit un allongement de l’intervalle QTcF dépendant de la concentration de 24,1 ms (limite supérieure de l’IC bilatéral à 90 % : 26,6 ms) à la C_max à l’état d’équilibre du quizartinib (53 mg) pendant le traitement d’entretien.

10.3. Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du quizartinib et de son métabolite actif, l’AC886, a été évaluée chez des volontaires adultes en bonne santé (dose unique) et chez des patients ayant récemment reçu un diagnostic de LMA (état d’équilibre).

Les concentrations de quizartinib à l’état d’équilibre ont été atteintes le jour 15 après l’administration d’une dose quotidienne chez les patients atteints de LMA. Le quizartinib a affiché des paramètres pharmacocinétiques (ASC et C_max) proportionnels à la dose aux doses variant entre 26,5 mg et 79,5 mg chez les personnes en bonne santé et entre 17,7 mg et 53 mg chez les patients atteints de LMA.

Tableau 10 : Paramètres pharmacocinétiques du quizartinib et de son métabolite principal, l’AC886, en fonction de la phase de traitement chez des patients atteints de LMA (QuANTUM-First)

^a Générée par un modèle pharmacocinétique populationnel

^b Rapporté sous forme de moyenne géométrique (% de CV)

^c Rapporté sous forme de médiane (min, max).

Absorption

La biodisponibilité absolue du quizartinib sous forme de comprimé était de 71 % (± 7 %). Après une administration orale à jeun, le délai avant l’atteinte de la concentration maximale (T_max médian) du quizartinib et de l’AC886 mesuré après l’administration était d’environ 4 heures (intervalle : 2 à 8 heures) et 5 à 6 heures (intervalle : 4 à 120 heures), respectivement, chez des personnes en bonne santé.

Effet des aliments

L’étendue (ASC_T) et le taux (C_max) d’absorption du quizartinib n’ont pas été affectés de manière significative lorsque VANFLYTA a été administré en concomitance avec des aliments. Le T_max a été retardé de 2 heures. VANFLYTA peut être administré avec ou sans aliments.

Distribution

La moyenne géométrique (% de CV) du volume de distribution à l’état d’équilibre (V_éq) du quizartinib chez des personnes en bonne santé a été estimée à 275 litres (17 %).

Le taux de liaison in vitro du quizartinib et de l’AC886 aux protéines plasmatiques humaines est supérieur ou égal à 99 %.

Le quizartinib et l’AC886 se répartissent dans les globules rouges avec des rapports

sang/plasma allant respectivement de 0,79 à 1,30 et de 1,36 à 3,19, dans l’intervalle de concentrations de 10 à 1 000 ng/mL étudié in vitro.

Métabolisme

In vitro, le quizartinib est principalement métabolisé par oxydation médiée par le CYP3A, ce qui produit le métabolite actif, l’AC886, qui est ensuite métabolisé par le CYP3A.

Élimination

La moyenne géométrique (% de CV) de la clairance (Cl) corporelle totale du quizartinib chez des personnes en bonne santé a été estimée à 2,23 (29 %) L/heure.

Chez les patients ayant récemment reçu un diagnostic de LMA, les demi-vies du quizartinib et de l’AC886 (écarts-types [ET] moyens) sont de 81 heures (± 73) et de 136 heures (± 113), respectivement.

Après l’administration d’une dose unique radiomarquée de 53 mg de quizartinib administrée à des personnes en bonne santé, 76,3 % de la radioactivité totale a été récupérée dans les matières fécales (4 % inchangé) et 1,64 % dans l’urine.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants et adolescents

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada. On ne dispose actuellement d’aucun résultat d’études en cours évaluant les paramètres pharmacocinétiques du quizartinib chez les enfants et les adolescents.

• Personnes âgées

Aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans les paramètres pharmacocinétiques du quizartinib entre les patients âgés de 65 ans et plus et ceux âgés de moins de 65 ans, d’après une analyse pharmacocinétique populationnelle.

• Sexe

Aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans les paramètres pharmacocinétiques du quizartinib entre les patients de sexe masculin et féminin, d’après une analyse pharmacocinétique populationnelle.

• Origine ethnique

Aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans les paramètres pharmacocinétiques du quizartinib en fonction de la covariable de la race (Blancs, Asiatiques, Noirs ou Afro-Américains), d’après une analyse pharmacocinétique populationnelle.

• Insuffisance hépatique

Dans deux études de phase 1 à dose unique (26,5 mg), les paramètres pharmacocinétiques du quizartinib et de l’AC886 ont été évalués chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh ou bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN, et toute valeur de l’ASAT) et comparés à ceux de personnes présentant une fonction hépatique normale. Les valeurs d’exposition (C_max et ASC_inf) du quizartinib, du quizartinib cumulé et de l’AC886 étaient relativement comparables (différence ≤ 30 %) dans tous les groupes. L’analyse pharmacocinétique populationnelle incluant principalement des personnes présentant une fonction hépatique normale ou une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine totale > 1 à 1,5 fois LSN, et toutes les valeurs de l’ASAT) a démontré que la fonction hépatique n’avait pas d’incidence sur la clairance du quizartinib et de l’AC886. Par conséquent, une insuffisance hépatique légère ou modérée n’a pas eu d’effet cliniquement important sur l’exposition au quizartinib et à l’AC886. Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

Les patients présentant une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh ou bilirubine totale > 3 fois la LSN, et toute valeur de l’ASAT) n’ont pas été inclus dans les études cliniques et, par conséquent, l’utilisation de VANFLYTA n’est pas recommandée chez ces patients.

• Insuffisance rénale

Une analyse pharmacocinétique populationnelle chez des patients atteints de LMA qui présentaient une insuffisance rénale légère à modérée (ClCr de 30 à 89 mL/min estimée par l’équation de Cockcroft-Gault) a démontré que la fonction rénale n’avait pas d’incidence sur la clairance du quizartinib et de l’AC886. Par conséquent, une insuffisance rénale légère ou modérée n’a pas eu d’effet cliniquement important sur l’exposition au quizartinib et à l’AC886. Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

Les patients présentant une insuffisance rénale grave (ClCr < 30 mL/min) n’ont pas été inclus dans les études cliniques et, par conséquent, l’utilisation de VANFLYTA n’est pas recommandée chez ces patients.

• Obésité

Aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans les paramètres pharmacocinétiques du quizartinib en fonction du poids (intervalle : 37 à 153 kg), d’après une analyse pharmacocinétique populationnelle.

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver VANFLYTA à température ambiante (15 °C à 30 °C). Garder le médicament hors de la portée et de la vue des enfants.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13. Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : chlorhydrate de quizartinib

Nom chimique : chlorhydrate de 1-(5-tert-butyl-1,2-oxazol-3-yl)-3-

(4-{7-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl}phényl)urée

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₉H₃₂N₆O₄S•2 HCl

633,59 (sous forme de dichlorhydrate de quizartinib)

560,67 (sous forme de base libre de quizartinib)

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le dichlorhydrate de quizartinib est un solide blanc à blanc cassé dont le poids moléculaire est de 633,6 pour le sel et de 560,7 pour la base libre. La solubilité aqueuse du dichlorhydrate de quizartinib (pKa : 4,75 et 3,16) diminue avec l’augmentation du pH. Il est très légèrement soluble à un pH de 1 et pratiquement insoluble ou insoluble à un pH de 2 et plus. Le dichlorhydrate de quizartinib est très légèrement soluble dans l’éthanol.

O

14. Études cliniques

14.1. Études cliniques par indication

Leucémie myéloïde aiguë (LMA) récemment diagnostiquée avec une mutation du gène FLT3-ITD

Tableau 11 : Résumé des données démographiques des patients ayant récemment reçu un diagnostic de LMA et qui présentaient une mutation du gène FLT3-ITD, dans l’étude QuANTUM-First

L’efficacité et l’innocuité de VANFLYTA comparativement au placebo ont été évaluées dans une étude de phase 3 randomisée, à double insu et contrôlée par placebo (QuANTUM-First). L’étude a recruté 539 patients adultes âgés de 20 à 75 ans ayant récemment reçu un diagnostic de LMA et présentant une mutation du gène FLT3-ITD. Le statut FLT3-ITD a été déterminé prospectivement par un test dans le cadre de l’étude clinique, et vérifié rétrospectivement par le test diagnostique compagnon LeukoStrat® pour détecter les mutations du gène FLT3. Les patients ont été stratifiés en fonction de l’âge (< 60 ans par rapport à ≥ 60 ans), du nombre de globules blancs au moment du diagnostic (< 40 x 10⁹/L par rapport à ≥ 40 x 10⁹/L) et de la région (Amérique du Nord, Europe par rapport à Asie, autres régions). Ils ont été randomisés (selon un ratio de 1:1) pour recevoir VANFLYTA à 35,4 mg une fois par jour (n = 268) ou un placebo une fois par jour (n = 271), pendant 2 semaines dans chaque cycle, en association avec une chimiothérapie standard (induction suivie d’une consolidation pour les patients répondeurs), suivie d’une monothérapie d’entretien par VANFLYTA (26,5 mg une fois par jour pendant 2 semaines et 53 mg une fois par jour par la suite) ou de l’administration d’un placebo pendant un maximum de 36 cycles (28 jours/cycle). Les patients ont reçu jusqu’à 2 cycles de chimiothérapie d’induction (soit la daunorubicine [60 mg/m²/jour i.v. les jours 1, 2 et 3], soit l’idarubicine [12 mg/m²/jour i.v. les jours 1, 2 et 3] avec la cytarabine [100 mg/m²/jour ou 200 mg/m²/jour par perfusion i.v. pendant 7 jours, si autorisée par la norme locale ou de l’établissement]), suivis d’un traitement post-rémission comprenant jusqu’à 4 cycles de chimiothérapie de consolidation et/ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). La cytarabine a été utilisée pour la chimiothérapie de consolidation à une dose de 3,0 g/m² chez les patients âgés de moins de 60 ans, et à une dose de 1,5 g/m² chez les patients âgés de 60 ans ou plus, et a été administrée toutes les 12 heures par perfusion i.v. aux jours 1, 3 et 5. Les patients ayant bénéficié d’une GCSH ont arrêté de recevoir le traitement à l’étude 7 jours avant le début d’un traitement de conditionnement, puis un traitement d’entretien a été instauré après qu’ils se soient rétablis de la GCSH.

Les deux groupes de traitement randomisés étaient généralement équilibrés en ce qui concerne les données démographiques initiales, les caractéristiques de la maladie et les facteurs de stratification (voir le Tableau 12).

Tableau 12 : Données démographiques et caractéristiques initiales dans l’étude

QuANTUM-First (population en intention de traiter)

FAV = fréquence allélique des variants; FLT3 = tyrosine kinase 3 de type FMS; IP de l’ECOG = indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group; ITD = duplications internes en tandem; LMA = leucémie myéloïde aiguë; NPM1 = nucléophosmine 1; OMS = Organisation mondiale de la santé. La valeur initiale est définie comme la dernière valeur non manquante avant l’administration initiale du médicament à l’étude.

^a L’âge en années est calculé à l’aide de la date de naissance et la date de la signature du formulaire de consentement éclairé.

Résultats de l’étude

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survie globale (SG), définie comme étant le temps écoulé entre la randomisation et le décès toute cause. Dans le cadre de l’étude, la durée médiane du suivi était de 39,2 mois.

L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie globale avec une réduction du risque de décès de 22,4 % pour VANFLYTA par rapport au placebo (voir la Figure 1).

Figure 1: Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale dans l’étude QuANTUM-First

La rémission complète (RC) a été mesurée à partir de la date de la première RC jusqu’à la date de récidive ou de décès toute cause. Le taux de RC dans le groupe sous VANFLYTA était de 54,9 % (IC à 95 % : 48,7 à 60,9) avec une durée médiane de la RC de 38,6 mois (IC à 95 % : 21,9, NE). Le taux de RC dans le groupe sous placebo était de 55,4 % (IC à 95 % : 49,2 à 61,4) avec une durée médiane de la RC de 12,4 mois (IC à 95 % : 8,8 à 22,7).

Dans une analyse exploratoire du sous-groupe de 89 patients (43 %) ayant reçu un traitement d’entretien par VANFLYTA ou un placebo, après une chimiothérapie de consolidation sans GCSH, le rapport de risques (RR) de la SG était de 0,40 (IC à 95 % : 0,19-0,84). Chez les 119 (57 %) patients ayant reçu un traitement d’entretien par VANFLYTA ou un placebo après une GCSH, le RR de la SG était de 1,62 (IC à 95 % : 0,62 à 4,22).

15. Microbiologie

Aucun renseignement microbiologique n’est requis pour ce produit médicamenteux.

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

Mois

Nombre à risque

VANFLYTA 268 233 216 195 176 162 153 145 139 126 110 96 83 68 53 36 24 8 4 ¹ 0

Placebo 271 249 211 175 151 131 126 121 117 103 91 81 70 56 39 31 17 8 5 0 0

Rapport de risques : 0,78 (IC à 95 % : 0,62-0,98)

Valeur p (test bilatéral) : 0,0324

VANFLYTA

Placebo

16. Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Dans des études de toxicité à doses répétées sur des rats, des chiens et des singes, les principaux organes touchés par une toxicité étaient les organes hématopoïétiques et lymphoïdes. Des toxicités ont également été observées dans le foie, les reins et les organes reproducteurs.

Dans des études à doses répétées de 13 semaines, le quizartinib a été administré par voie orale à des doses de 1, 3 et 10 mg/kg/jour chez le rat, de 1, 5 et 15 mg/kg/jour chez le chien et de 3, 6 et 12 mg/kg/jour chez le singe, puis les animaux ont eu une période de récupération de 4 semaines.

Des toxicités ont été observées dans les organes hématopoïétiques de toutes les espèces. Elles se sont manifestées par une diminution du nombre de globules rouges et des paramètres liés aux globules rouges, ainsi qu’une diminution du nombre de réticulocytes et des globules blancs, en corrélation avec l’hypocellularité hématopoïétique de la moelle osseuse et l’atrophie ou nécrose lymphoïde du thymus. Dans la rate, une hématopoïèse extramédullaire, des dépôts de pigments (rats, chiens) et une atrophie lymphoïde (singes) ont également été observés. La plupart de ces changements avaient disparu à la fin de la période de récupération. La toxicité hépatique comprenait : augmentation des taux d’aminotransférases (presque normalisés après la période de récupération) chez toutes les espèces, vacuolisation et nécrose hépatocellulaires (chiens, singes), dépôts de cristaux biréfringents, fibrose, inflammation, cellules réactives dans la muqueuse sinusoïdale et hyperplasie des canaux biliaires chez le chien. Ces changements avaient partiellement disparu après la période de rétablissement. La toxicité rénale comprenait : vacuolisation tubulaire et dépôts de cristaux biréfringents (rats), basophilie tubulaire (rats et chiens); une partie de ces changements avait disparu après la période de récupération. Des signes cliniques ont été observés chez les singes sous dose élevée, notamment : diminution de l’appétit et du poids corporel, posture voûtée, déshydratation et manque de coordination. Chez les chiens et les singes, ces changements ont été observés à des expositions inférieures à la dose humaine recommandée (DHR) basée sur l’ASC. Mais chez le rat, ils ont été observés à des expositions supérieures à la DHR. Les doses sans effet nocif observé (DSENO) ont été considérées comme étant de 3 mg/kg/jour chez le rat, de 5 mg/kg/jour chez le chien et de 3 mg/kg/jour chez le singe, correspondant à 1,19, 0,39 et 0,07 fois la DHR basée sur l’ASC chez les rats, les chiens et les singes, respectivement.

Études pharmacologiques d’innocuité in vitro et sur des animaux

Dans des études cardiovasculaires sur des singes cynomolgus, le quizartinib a entraîné un allongement de l’intervalle QT à des doses environ 2 fois supérieures à la DHR de 53 mg/jour basée sur la C_max. Dans des études in vitro, le quizartinib a principalement inhibé la composante à activation lente des courants potassiques (IK) redresseurs retardés. Génotoxicité

Dans les études de génotoxicité, le quizartinib s’est révélé mutagène dans un test de mutation inverse bactérienne, mais pas dans un test de mutation de cellules de mammifères (thymidine kinase du lymphome de souris) ni dans un test in vivo de mutation chez des rongeurs transgéniques. Le quizartinib ne s’est pas révélé clastogène lors d’un test in vitro des aberrations chromosomiques dans les lymphocytes du sang périphérique, ni clastogène ou aneugène lors d’un test à dose unique du micronoyau de moelle osseuse chez le rat, mais il a produit des résultats équivoques après 28 jours d’administration.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée avec le quizartinib.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Dans des études de toxicité sur la reproduction embryofœtale, des rates gravides ont reçu des doses orales de quizartinib pendant la période d’organogenèse. Une fœtotoxicité (poids fœtal inférieur, effets sur l’ossification du squelette) et une tératogénicité (anomalies fœtales, y compris de l’œdème) ont été observées à une dose de 6 mg/kg/jour (environ 3 fois la DHR de 53 mg/jour basée sur l’ASC). À des doses > 10 mg/kg/jour, une mortalité embryofœtale et une augmentation des pertes post-implantatoires ont été observées. La toxicité maternelle à une dose > 10 mg/kg/jour s’est manifestée par une diminution du gain de poids corporel et une diminution de la consommation alimentaire; à une dose de 20 mg/kg/jour, elle s’est traduite par des signes cliniques indésirables. D’après la toxicité maternelle et les effets sur le fœtus, la DSENO a été considérée comme étant de 6 et 2 mg/kg/jour, correspondant à environ 2,75 et 0,43 fois la DHR de 53 mg/jour basée sur l’ASC, respectivement.

Aucune étude de fertilité sur les animaux n’a été réalisée avec le quizartinib. Cependant, des études de toxicité à doses répétées sur des rats et des singes ont mis en évidence des résultats indésirables au niveau des systèmes reproducteurs mâle et femelle. Chez les rats femelles, des kystes ovariens et des modifications de la muqueuse vaginale ont été observés à une dose de 10 mg/kg/jour (environ 8,41 fois la DHR de 53 mg/jour basée sur l’ASC). Chez les singes femelles, des atrophies de l’utérus, des ovaires et du vagin ont été observées à une dose ≥ 6 mg/kg/jour (environ 0,24 fois la DHR). Chez les rats mâles, une diminution du poids des testicules, une dégénérescence des tubes séminifères testiculaires et une défaillance de la libération des spermatozoïdes ont été observées à une dose de 10 mg/kg/jour (environ 6,41 fois la DHR). Chez les singes mâles, une diminution du nombre de cellules germinales dans les testicules a été observée à une dose ≥ 6 mg/kg/jour (environ 0,40 fois la DHR). Après une période de récupération de 4 semaines, tous ces effets, à l’exception des modifications de la muqueuse vaginale chez les rates, avaient disparu.

Toxicologie particulière

Dans des études de tolérance locale menées chez des lapins, le quizartinib a été considéré comme un irritant léger du tissu oculaire et un irritant minimal de la peau. Dans des études in vitro menées sur des cellules 3T3, le quizartinib avait un faible potentiel de phototoxicité.